Frühgeborenenretinopathie

Die Frühgeborenenretinopathie (ROP), Retinopathia Praematurorum, ist, wie der Name schließen lässt, eine Erkrankung der Netzhaut, die nur bei Frühgeborenen auftritt. Dabei kommt es durch die zu frühe Geburt zu einer Unterbrechung der physiologischen Gefäßentwicklung der Netzhaut, postnatal gefolgt von einem gestörten, zum Teil überschießenden Wachstum der retinalen Gefäße in den Glaskörper hinein. Im schlimmsten Fall führt der dadurch entstehende Zug an der Netzhaut zur partiellen oder vollständigen Netzhautablösung (Ablatio retinae). Wenn von der Frühgeborenenretinopathie gesprochen wird, wird häufig auch die englische Abkürzung ROP, Retinopathy of Prematurity, verwendet. Zum Teil wird auch noch der Begriff retrolentale Fibroplasie genannt, der bei der Erstbeschreibung geprägt wurde und sich auf die hinter der Linse sichtbar vollständig abgelöste Netzhaut im Endstadium einer unbehandelten ROP bezieht.

Die Pathophysiologie der Frühgeborenenretinopathie ist eng mit der physiologischen Entwicklung der retinalen Blutgefäße während der Schwangerschaft bzw. mit der Unterbrechung dieser durch die Frühgeburt assoziiert. Bei einer normalen intrauterinen Entwicklung ist erst gegen Ende des 3. Trimenons die Netzhaut vollständig vaskularisiert. Die Gefäße wachsen etwa ab Woche 15 durch Vaskulogenese vom Sehnervenkopf ausgehend in die Peripherie der Netzhaut (Hughes et al. 2000). Dem Wachstum der Blutgefäße geht dabei die Entwicklung der neuronalen Netzhaut voraus (Chan-Ling et al. 1995). Die wachsenden neuronalen Zellen führen durch ihren steigenden Bedarf an Nährstoffen zu einer „physiologischen Hypoxie“, aufgrund derer VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) ausgeschüttet wird (Dorrell et al. 2002). Die Gefäße wachsen entlang dieses physiologischen VEGF-Gradienten in die Peripherie, wodurch wiederrum die Versorgungssituation verbessert und die Hypoxie reduziert wird, bis schließlich die gesamte Netzhaut vaskularisiert ist (Smith 2008). Wird die physiologische Entwicklung der Netzhaut durch die Frühgeburt unterbrochen, ist ein Teil der Retina noch avaskulär. Je früher die Schwangerschaft beendet wird, desto größer ist der avaskuläre Bereich der Netzhaut und desto größer ist das Risiko für die Entstehung einer Frühgeborenenretinopathie.

Postnatal kann die Entwicklung der Erkrankung in zwei Phasen eingeteilt werden (siehe Abb. 1): Aufgrund der fehlenden maternalen Versorgung mit bestimmten Faktoren, wie IGF-1 (Insulin-like Growth Factor-1), Erythropoetin und Ω-3-Fettsäuren, sowie dem Überangebot an Sauerstoff an der Raumluft im Vergleich zur Situation in utero, zum Teil noch verstärkt durch eine iatrogene Sauerstoffsupplementation, stoppt in Phase I der Frühgeborenenretinopathie das Gefäßwachstum und bereits bestehende Gefäße bilden sich in manchen (in Deutschland seltenen) Fällen sogar wieder teilweise zurück (Hellström et al. 2013; Smith 2008). Die während des 3. Trimenons normalerweise bestehende „physiologische Hypoxie“ wird durch die externe Hyperoxie nach Frühgeburt unterdrückt und die weitere Entwicklung der retinalen Gefäße damit unterbrochen. In Phase II der Frühgeborenenretinopathie steigt der retinale Metabolismus der sich auch nach einer Frühgeburt weiter entwickelnden neuronalen Netzhaut, sodass mit der Zeit vermehrt VEGF, IGF-1 und Erythropoetin ausgeschüttet werden (Hellström et al. 2013). Diese zunehmende Expression angiogener Wachstumsfaktoren führt in positiven Fällen zu einer Wiederaufnahme der physiologischen Vaskularisation der Netzhaut und zum vollständigen Ausvakularisieren bis zur Ora serrata. Werden aber (in schweren Fällen der Frühgeborenenretinopathie) durch zu große avaskuläre Areale plötzlich zu viele angiogene Wachstumsfaktoren ausgeschüttet, kommt es zur überschießenden und ungerichteten Proliferation der retinalen Gefäße. In diesen Fällen besteht kein physiologischer VEGF-Gradient mehr, der die retinalen Gefäße geordnet im Niveau der Netzhaut in die Peripherie leitet, sondern es befinden sich überall hohe Mengen angiogener Wachstumsfaktoren, unter anderem VEGF, was zur ungerichteten Proliferation von Netzhautgefäßen aus dem Niveau der Netzhaut in den Glaskörper hinein führt. Diese pathologischen präretinalen Proliferationen können sich analog zur schweren diabetischen Retinopathie fibrovaskulär verändern und traktiv auf die Netzhaut wirken. Wenn diese Stadien nicht im Screening erkannt und sehr zeitnah behandelt werden, kommt es zur partiellen oder vollständigen Ablösung der Netzhaut mit im schlimmsten Fall irreversibler Erblindung beider Augen (Hellström et al. 2013; Smith 2008).

In Europa schwanken die Raten für eine Frühgeburt, also eine Geburt vor Vollendung der 37. Schwangerschaftswoche, laut dem aktuellen EURO-PERISTAT-Bericht aus November 2022 zwischen 5,3 und 11,3 % (EURO-PERISTAT 2022). Ein Risiko, eine behandlungsbedürftige Frühgeborenenretinopathie zu entwickeln, haben in Deutschland aber nur Frühgeborene mit einem Gestationsalter von unter 31 Wochen oder weniger als 1500 g Geburtsgewicht oder einem komplizierten postnatalen Verlauf (Maier et al. 2021). Dieses Risiko wird ganz wesentlich von der Qualität und Verfügbarkeit neonataler Intensivmedizin beeinflusst, insbesondere einem wohldosierten Sauerstoffmanagement. Daher sind die Grenzen, welche Kinder auf Frühgeborenenretinopathie gescreent werden müssen, in verschiedenen Ländern unterschiedlich festgelegt. Legt man die o. g. in Deutschland gültigen Screeningindikationen zugrunde, schwankt in Europa die Rate an Kindern, die zwischen der 22. und der 31. Schwangerschaftswoche geboren werden und/oder ein Geburtsgewicht von unter 1500 g aufweisen (und damit ein relevantes Risiko haben, eine Frühgeborenenretinopathie zu entwickeln) zwischen 0,7 und 1,3 % aller Lebendgeburten (EURO-PERISTAT 2022). Bei ca. 5 Millionen Geburten in Europa jedes Jahr gibt es also ca. 35.000 bis 65.000 Kinder, die ein relevantes Risiko dafür haben, eine Frühgeborenenretinopathie zu entwickeln. Von den Kindern, die ins ROP-Screening aufgenommen werden, entwickeln wiederrum nur ca. 3 bis 6 % (also etwa 1050 bis 3900 Kinder europaweit) ein behandlungsbedürftiges Stadium der ROP (Akman et al. 2021; Chmielarz-Czarnocińska et al. 2021; Holmström et al. 2016; Trzcionkowska et al. 2021; Walz et al. 2016). Diese Zahlen mögen gering anmuten, es sollte aber nochmals betont werden, dass für diese 1000 bis 4000 Kinder pro Jahr in Europa bei ungünstigem Verlauf und nicht erkannter Frühgeborenenretinopathie die vollständige, lebenslange, beidseitige Erblindung drohen kann. Die Implementation, Umsetzung und Einhaltung nationaler Screeningprogramme auf Frühgeborenenretinopathie, wie sie in Deutschland vorhanden sind, ist daher wesentlicher Pfeiler zur Vermeidung frühkindlichen, vermeidbaren Sehverlustes.

Der größte Risikofaktor für die Entstehung einer ROP ist die Frühgeburtlichkeit und das damit einhergehende geringe Geburtsgewicht sowie Gestationsalter. Je früher ein Kind geboren wird, desto unreifer ist die Netzhaut und desto höher ist das Risiko für eine Frühgeborenenretinopathie. Kinder, die für ihr Gestationsalter ein geringes Geburtsgewicht aufweisen im Vergleich zu gleichaltrigen Frühchen (auch als small for gestational age [SGA] bekannt) haben ebenfalls ein erhöhtes Risiko.

Auch rund um die Geburt gibt es bestimmte Faktoren, die das Risiko für eine Frühgeborenenretinopathie erhöhen (siehe Tab. 1) (Alajbegovic-Halimic et al. 2015; Chang 2019; Maier et al. 2021).

Das klinische Bild der ROP manifestiert sich erst mehrere Wochen nach der Geburt. Ab den ersten Anzeichen kann einige Zeit vergehen, bis sich die ROP entweder spontan zurückbildet oder ein behandlungsbedürftiger Befund diagnostiziert wird. Um hier über einen längeren Zeitraum und eventuell verschiedene Untersucher eine vergleichbare Einteilung der Erkrankung zu erhalten, ist ein einheitlicher Standard der Nomenklatur und Klassifikation der Frühgeborenenretinopathie notwendig. Dieser Standard ist seit 1984 die Internationale Klassifikation der Frühgeborenenretinopathie (ICROP, International Classification for Retinopathy of Prematurity), die als Konsens führender ROP-Experten weltweit entwickelt wurde (The Committee for the Classification of Retinopathy of Prematurity 1984). Mittlerweile wurde diese Klassifikation mehrfach erweitert und überarbeitet (‚An international classification of retinopathy of prematurity. II. The classification of retinal detachment. The International Committee for the Classification of the Late Stages of Retinopathy of Prematurity‘ 1987; International Committee for the Classification of Retinopathy of 2005), sodass derzeit (Stand Februar 2023) die 2021 veröffentlichte dritte Edition der ICROP-Nomenklatur Verwendung findet (Chiang et al. 2021).

Beim Screening auf das Vorliegen einer Frühgeborenenretinopathie, dem sog. „Frühchenspiegeln“, wird mit Hilfe der indirekten binokularen Ophthalmoskopie der Augenhintergrund beurteilt, die Erkrankung in die o. g. Zonen und Stadien eingeteilt, sowie das Vorhandensein der Plus Disease erfasst. Dabei helfen die Möglichkeit der Rotation und Indentation des Bulbus die Vaskularisationsgrenze sicher zu visualisieren.

Zur Vorbereitung des ROP-Screenings erhalten die Frühgeborenen mydriatische Augentropfen. Um Schmerzen während der Untersuchung zu vermeiden, werden vor Einsetzen des Lidsperrers lokalanästhetische Augentropfen appliziert und zusätzliche nichtmedikamentöse Maßnahmen, wie Saugen oder die Gabe von Glukose oder Muttermilch, angewendet. Während der Untersuchung muss der Kopf des Kindes durch eine zweite Person gehalten werden. Die Untersuchung sollte nach einem standardisierten Schema ablaufen: 1) vordere Augenabschnitte; 2) zentrale Netzhaut; 3) zirkuläre, periphere Netzhaut; 4) Einteilung des Befunds anhand der o. g. Klassifikationskriterien.

Es gibt auch die Möglichkeit, durch Einsatz einer Weitwinkelkamera den Befund zu dokumentieren oder für telemedizinische Befundung zu nutzen.

Generell sollen in Deutschland alle Frühgeborenen mit einem Gestationsalter unter 31 + 0 Wochen, bzw. unter 1500 g Geburtsgewicht (bei unbekanntem Gestationsalter), in das ROP-Screening aufgenommen werden. Zusätzlich sollen alle Frühgeborenen (geboren vor der 37. Schwangerschaftswoche) mit einem erhöhten Risiko für eine ROP regelmäßig untersucht werden. Ein erhöhtes Risiko besteht bei diesen Kindern unter anderem dann, wenn sie mehr als 5 Tage eine Sauerstoffsupplementation erhielten, eine ECMO-Therapie erfolgte, oder relevante Begleiterkrankungen (z. B. bronchopulmonale Dysplasie, Sepsis, oder eine schwere nekrotisierende Enterokolitis) vorliegen.

Die Erstuntersuchung im ROP-Screening sollte in der 6. postnatalen Woche erfolgen, allerdings nicht vor einem postmenstruellen Alter von 31 + 0 Wochen, denn selbst bei den besonders kleinen Frühgeborenen (Gestationsalter 22 bis 24 Wochen) tritt vor diesem postnatalen Alter kein behandlungsbedürftiges Stadium der ROP auf (Miller et al. 2014). Die Häufigkeit der Screening-Untersuchung hängt vom vorliegenden Befund ab und wird entsprechend angepasst. Ein sehr zentraler Befund, oder eine Plus Disease erfordern einen kürzeren Abstand als z. B. ein Stadium 1 in Zone III. Wenn die Netzhaut zirkulär bis in die Peripherie vollständig vaskularisiert ist, oder nach dem errechneten Geburtstermin eine deutliche Regression der akuten ROP beobachtet wird (und keine Behandlung erfolgt ist), kann das ROP-Screening beendet werden. Weitere detaillierte Informationen zur Durchführung des ROP-Screenings finden sich in der ROP-Screening-Leitlinie (Maier et al. 2021).

Aufgrund der Frühgeburtlichkeit, die immer mit einer ROP einhergeht, und der recht klassischen Befunde gibt es wenige Erkrankungen, die mit einer Frühgeborenenretinopathie verwechselt werden können. Allerdings gibt es einige Erkrankungen, bei denen es ebenfalls zu retinalen Blutungen kommen kann, die dem klinischen Bild einer Frühgeborenenretinopathie ähneln können:

Bei Vorliegen eines behandlungsbedürftigen Stadiums der Frühgeborenenretinopathie (siehe Tab. 3) sollte die Therapie in der Regel innerhalb weniger Tage bzw. bei einer A-ROP sogar innerhalb von 24 h erfolgen (Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft e. V. [DOG], Retinologische Gesellschaft e. V. [RG] & Berufsverband der Augenärzte Deutschlands e. V. [BVA] 2020).

Die in Tab. 3 zusammengefassten behandlungsbedürftigen Stadien der ROP werden in aller Regel mittels Laserkoagulation oder Anti-VEGF-Therapie behandelt.

Eine Laserkoagulation erfolgt meist unter Vollnarkose bzw. tiefer Sedierung. Dabei werden die avaskulären Bereiche der Netzhaut durch nahezu konfluierende Laserherde koaguliert. Als Folge dieser Behandlung können diese Netzhautareale kein VEGF mehr ausschütten, und die proliferativen Veränderungen der ROP bilden sich langsam zurück.

Eine weitere Behandlungsoption stellt die Anti-VEGF-Therapie dar. Seit Ende 2019 ist der Wirkstoff Ranibizumab und seit Ende 2022 auch der Wirkstoff Aflibercept u. a. in Europa für die Behandlung der ROP zugelassen. Die Durchführung der intravitrealen Injektion ist vergleichbar mit der intravitrealen Injektion bei Erwachsenen, allerdings wird mit einer 30- oder 31-G-Kanüle im Abstand von 1,5 bis 2,0 mm zum Limbus injiziert. Da die Augenlinse im Verhältnis zum gesamten Auge bei Frühgeborenen einen größeren Raum einnimmt als bei Erwachsenen, muss die Kanüle zudem bei der Injektion strikt in Richtung zum hinteren Pol ausgerichtet sein, um die Linse nicht zu touchieren.

Die Vor- und Nachteile der Laserkoagulation sowie der Anti-VEGF-Injektion bei der Frühgeborenenretinopathie sind in Tab. 4 zusammengefasst.

Eine weitere, mittlerweile jedoch sehr selten angewandte Behandlungsoption stellt die Kryokoagulation dar. Dabei wird transskleral mittels Kälteanwendung die Netzhaut ähnlich wie bei der Lasertherapie koaguliert. Die Vor- und Nachteile sind daher mit denen der Laserkoagulation vergleichbar. Die Langzeitergebnisse nach der Laserkoagulation sind jedoch besser als nach der Kryokoagulation (Good und Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group 2004), sodass die Kryobehandlung heute nur noch dann eingesetzt wird, wenn die Retina nicht ausreichend gut einsehbar ist, aber eine Koagulationstherapie durchgeführt werden soll.

Ist die Erkrankung zu einem Stadium 4 fortgeschritten, kann eine netzhautchirurgische Therapie (linsenerhaltende Vitrektomie oder eindellende OP) erwogen werden (Hinz et al. 1998; Karacorlu et al. 2017; Prenner et al. 2004). Im Stadium 5 kann eine Vitrektomie versucht werden, in den meisten Fällen führt diese allerdings nicht zu einer funktionellen Besserung (Karacorlu et al. 2017).

Eine ROP im Stadium 1 oder 2 zeigt bei einem großen Teil der betroffenen Frühgeborenen ohne Behandlung eine spontane Regression. Wenn jedoch ein therapiebedürftiges Stadium erreicht ist, ist ohne Therapie in 50 bis 90 % der Patienten, je nach vorliegendem Stadium, mit einem ungünstigen Ausgang zu rechnen (Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative 1996; Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group 2001). Durch eine Therapie wird die Prognose deutlich verbessert. Der Behandlungserfolg liegt je nach Studie, Dosierung der Medikamente, Einschlusskriterien und der Definition von Behandlungserfolg bei etwa 75–94 % für die Anti-VEGF-Therapie und bei 66–80 % für die Laserkoagulation (Stahl et al. 2018, 2019, 2022).

Ist die Erkrankung schon zu Stadium 4 oder 5 fortgeschritten, sind die Erfolgsaussichten deutlich schlechter (Gusson et al. 2019). Es gilt also das Auftreten eines Stadium 4 oder 5 durch systematisches, regelmäßiges Screening der Risikopopulation und Durchführung einer rechtzeitigen Anti-VEGF- oder Lasertherapie so weit wie möglich zu verhindern.

Nach einer durchgeführten Therapie muss der Erfolg in weiteren regelmäßigen Untersuchungen kontrolliert werden. Der Abstand der Kontrolluntersuchungen ist entsprechend des jeweils bei der Untersuchung gesehenen funduskopischen Befunds anzupassen, sowie abhängig von der angewendeten Behandlungsmethode. Nach einer Laserkoagulation kann die Netzhaut nicht mehr vollständig ausvaskularisieren. Allerdings muss auch nach Lasertherapie eine Regression der ROP-Aktivität beobachtet werden und es muss sichergestellt werden, dass alle avaskulären Bereiche tatsächlich koaguliert wurden. Da nach Lasertherapie das bereits produzierte VEGF weiterhin im Auge vorhanden und aktiv ist, wird es einige Zeit dauern, bis ein Rückgang von Plus Disease und Stadium der ROP beobachtet werden kann. Bis die Plus Disease beispielsweise nach Lasertherapie vollständig regredient ist, kann es im Mittel 16 Tage dauern (Fleck et al. 2022). Nach Lasertherapie sollte mindestens so lange nachkontrolliert werden, bis ein stabiler Befund ohne aktive Proliferationen, Traktionen oder Plus Disease vorliegt und sichergestellt ist, dass alle avaskulären Regionen gelasert wurden und keine „skip lesions“, also signifikante ungelaserte Areale, vorliegen.

Anders als nach Lasertherapie müssen nach einer Anti-VEGF-Therapie in den ersten Tagen nach der Behandlung injektionsbedingte Komplikationen, wie z. B. eine Endophthalmitis, ausgeschlossen werden. Auch ist hier mit einem wesentlich schnelleren Wirkungseintritt der Therapie zu rechnen, da die bereits im Auge zirkulierenden freien VEGF-Moleküle durch die Injektionsbehandlung abgefangen werden und nicht mehr ihre proangiogene und vasodilatatorische Wirkung ausüben können. Ein vollständiger Rückgang der Plus Disease sollte bereits im Mittel nach 4 Tagen zu beobachten sein, erste Anzeichen dafür meist schon am ersten Tag nach Behandlung (Fleck et al. 2022). Allerdings sollte betont werden, dass häufig ein gewisser Grad der Tortuositas auch langfristig persistieren kann, der allerdings nicht mit einer persistierenden Plus Disease verwechselt werden sollte. Nach den initialen Nachkontrollen in den ersten Tagen nach Behandlung richten sich alle weiteren Nachuntersuchungen nach dem vorliegenden Schweregrad der funduskopisch beobachteten Netzhautveränderungen. Meist finden die Nachkontrollen in Analogie zum primären ROP-Screening in Abständen von 2 +/− 1 Woche statt. Nachkontrollen müssen allerdings nach Anti-VEGF-Therapie zwingend über mehrere Wochen und Monate erfolgen, um späte Rezidive rechtzeitig zu erkennen (Hu et al. 2012; Mintz-Hittner et al. 2016). Nach anti-VEGF-Therapie können die Nachkontrollen erst beendet werden, wenn die Netzhaut vollständig vaskularisiert ist, oder die verbliebenen avaskulären Netzhautbereiche gelasert wurden und keine ROP-Aktivitätszeichen (Plus Disease oder Proliferationen) beobachtet werden, oder wenn über mehrere Monate, bei verbliebener avaskulärer Netzhaut, keine pathologische Gefäßaktivität mehr beobachtet wird. Diese Nachkontrollen stellen Untersucher und Eltern vor nicht unerhebliche Herausforderungen und sollten bereits bei der Therapieauswahl klar mit den Eltern besprochen werden. Liegen Zweifel an der Durchführbarkeit der Nachkontrollen vor, sollte ggf. eine Lasertherapie bevorzugt werden.

Ehemalige Frühgeborene haben (auch unabhängig vom Auftreten einer behandlungsbedürftigen ROP) häufiger anatomische und funktionelle Probleme der Augen und des Sehens: z. B. Entwicklung einer hochgradigen Myopie, Strabismus, Amblyopie, Optikusatrophie oder zerebrale Sehstörungen. Deshalb sollten alle frühgeborenen Kinder regelmäßige Augenuntersuchungen unter Berücksichtigung der Frühgeburtsanamnese und der ROP-Anamnese erhalten.

Generell ist die die Prognose bezüglich der Sehfähigkeit von Kindern mit rechtzeitig behandelter Frühgeborenenretinopathie vergleichsweise gut. Viele dieser Kinder entwickeln eine Sehfähigkeit, die eine normale Teilhabe am gesellschaftlichen und Berufsleben zulässt (Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Cooperative et al. 2010; Geloneck et al. 2014). Wenn man bedenkt, dass dem gegenüber die Gefahr der vollständigen beidseitigen Erblindung zu stellen ist, belegen diese möglichen Therapieerfolge die Wichtigkeit eines gut strukturierten primären Screenings auf ROP, einer zeitgerecht und korrekt durchgeführten Therapie und adäquaten und ausreichend langen Nachkontrollen nach Therapie.

Von besonderer Bedeutung sind die Nachkontrollen über mehrere Monate nach der Anti-VEGF-Therapie. Können diese nicht gewährleistet werden, gilt dies bei der Abwägung zwischen den Therapieoptionen zu berücksichtigen. In so einem Fall ist dann möglicherweise die Laserkoagulation zu bevorzugen. Um hier zu unterstützen, wurde bei der Aktualisierung der Stellungnahme zur ROP im Jahr 2020 ein ROP-Pass entworfen, der in das gelbe U-Heft der betroffenen Kinder eingelegt werden kann. Hier können alle geplanten augenärztlichen Kontrolltermine erfasst werden, um beim Übergang aus der stationären in die ambulante Versorgung, oder bei einer erneuten stationären Aufnahme des Kindes keine geplanten ROP-Nachsorgeuntersuchungen zu vergessen. Der ROP-Pass kann auf der Homepage der DOG heruntergeladen werden (https://t1p.de/lmu4).