Regionale Chemotherapie/Chemoembolisation von Lebermetastasen

In der 5-FU-Ära – d. h. vor Einführung der „neuen“ Zytostatika Irinotecan und Oxaliplatin sowie der Anti-VEGF- und -EGFR-Antiköper – bestand die Attraktivität der HAI zur Behandlung von Patienten mit ILKRK in den verglichen mit systemischer Chemotherapie deutlich höheren intrahepatischen Ansprechraten. In der Tat belegen die randomisierten Studien der 1980er- und 1990er-Jahre eindrucksvoll, dass die HAI (zumeist FUDR) zu einer drastischen Verbesserung der regionalen Erkrankungskontrolle führen kann, die Gesamtprognose der Erkrankung aber nicht zwingend beeinflusst. Die kontroverse Studienlage wurde in mehreren Metaanalysen detailliert diskutiert und interpretiert und sowohl mit methodischen Aspekten (kleine Fallzahl, Crossover-Design, extrahepatische Erkrankungsmanifestationen kein obligates Ausschlusskriterium in einigen Studien) als auch mit der fehlenden systemischen Wirkung von FUDR begründet. Zum andern wurde die Durchführung der HAI in einigen Studien – zu denen u. a. auch die 2003 publizierte multizentrische EORTC-Studie zählt – durch hohe technische Komplikationsraten konterkariert (Mocellin et al. 2007; Kerr et al. 2003).

Im Gefolge der MAGC-Metaanalyse (Meta-Analysis Group in Cancer et al. 1996) rekrutierte die CALGB (Cancer and Leukemia Group B) von 1996 bis 2000 insgesamt 135 Patienten in eine oligozentrische Studie, in der eine regionale Therapie mit FUDR mit intravenös applizierter Folinsäure/5-FU verglichen wurde. Die Studie war positiv bezüglich ihres primären („overall survival“) und der meisten sekundären Studienendpunkte, während die durchschnittliche Zeit bis zum Auftreten einer extrahepatischen Erkrankungsprogression im Falle eines Therapieversagens in der HAI-Gruppe kürzer war als in der i.v.-Gruppe. Problematisch bei der Interpretation der Studienergebnisse bleibt die Tatsache, dass der Vergleichsarm (5-FU-Bolusschema) zum Publikationszeitpunkt 2006 nicht mehr als Standard galt. Trotzdem waren die medianen Überlebensdauern mit 24,4 vs. 20 Monaten aber durchaus vergleichbar denen anderer Studien der 2000er-Jahre, die in ras-unselektionierten Kollektiven durchgeführt wurden.

In den folgenden Jahren wurde die HAI in moderne, multimodale Konzepte zur Behandlung von Patienten mit ILKRK implementiert. Dazu gehörte zum einen die Applikation einer regionalen Therapie als Konversionstherapie bei primär irresektablen Lebermetastasen. Zum anderen wurde die klassische intraarterielle FUDR-Therapie mit (meist intravenöser) Gabe der neueren Substanzen wie Oxaliplatin und Irinotecan kombiniert, später auch mit Anti-EGFR- und -VEGF-Antagonisten.

Insbesondere die aus dem MSKCC publizierten Daten zeigten beeindruckende Konversionsraten. So konnten in einer Phase-2-Studie mit 49 primär irresektablen Patienten Ansprechraten von 92 % erzielt werden. Diese übersetzten sich in eine Konversionsrate von 47 % der Patienten, bei denen anschließend eine Lebermetastasenresektion durchgeführt werden konnte. Etwa drei Viertel der Patienten zeigten einen sehr ausgedehnten Befall der Leber mit mehr als 5 Läsionen, 98 % von ihnen mit bilobärem Befall und 86 % mit Befall von mehr als 6 Segmenten. Bei den nicht chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten resultierte eine Gesamtüberlebensrate von mehr als 4 Jahren (Median 50,8 Monate). In einer europäischen Phase-2-Studie konnten in einem prognostisch noch ungünstigeren Kollektiv ebenfalls vielversprechende Ergebnisse erzielt werden.

Aufgrund ihrer technischen Komplexität ist die regionale Chemotherapie der Leber weltweit nach wie vor begrenzt verfügbar. Die aktuellen Ergebnisse des Verfahrens rechtfertigen jedoch die weitergehende Evaluation der HAI in der nicht resektablen „liver-limited“ oder oligometastasierten Situation. Laufende Studien beziehen sich auf die Kombinationen von konventioneller, FUDR/Dex-basierter regionaler Chemotherapie im Vergleich mit zusätzlichem FOLFOX oder FOLFIRI, Panitumumab bzw. auf die intraarterielle Gabe von Raltitrexed und Oxaliplatin verglichen mit einer Standardchemotherapie (Kelly und Kemeny 2017).

Unabhängig von der Anwendung der HAI liegen bis heute nur vergleichsweise wenig belastbare Daten zum Stellenwert der peri- bzw. postoperativen Chemotherapie nach Lebermetastasenresektion bei ILKRK vor. Gemäß der Formulierung der zur Drucklegung dieses Buches geltenden deutschen S3-Leitlinie „Kolorektales Karzinom“ von 2019 handelt es sich bei beiden Behandlungsformen um „keine Standardtherapie“, da ihre Wirksamkeit trotz häufig kontrovers geführter Diskussion als nicht ausreichend durch randomisierte Studien belegt gilt (http://www.leitlinienprogramm.onkologie.de/leitlinien/kolorektales-karzinom). In den ESMO-Leitlinien von 2016 ist das Verfahren allerdings als eine Methode in der sogenannten Toolbox erwähnt (Van Cutsem et al. 2016).

Als bislang wichtigste planmäßig komplettierte prospektiv randomisierte Studie zur postoperativen Chemotherapie nach Lebermetastasenresektion konnte eine bereits 1999 im New England Journal publizierte Arbeit aus dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center einen deutlichen Vorteil der experimentellen Therapie mit FUDR-HAI in Kombination mit intravenöser Chemotherapie gegenüber alleiniger intravenöser Gabe von Folinsäure und 5-FU zeigen. Die experimentelle Therapie bewirkte eine deutliche Verbesserung der leberspezifischen und Gesamtprogressionsrate sowie des Gesamtüberlebens (Kemeny et al. 1999; Kemeny und Gonen 2005). Da es sich hier um eine monozentrische Studie mit einem in Europa nicht verfügbaren Therapieansatz ist, konnten die Ergebnisse hierzulande nicht auf die routinemäßige Anwendung übertragen werden.

Der mögliche Stellenwert einer leberarteriellen adjuvanten Therapie nach kolorektaler Lebermetastasenresektion wird durch weitere monozentrische Erfahrungen und kleinere Studien suggeriert, bei denen teilweise auch eine Kombination mit modernen Systemtherapien erfolgte. Entsprechend kommt eine aktuelle Metaanalyse im Gegensatz zu älteren systematischen Reviews zu der Schlussfolgerung, dass adjuvante regionale leberarterielle Therapie zu einer signifikanten Verbesserung von „disease-free survival“ und 5-Jahres-Gesamtüberleben führt (Liu et al. 2015b).

Aktuell laufende Studien beziehen sich auf die Kombination von intraarteriellem FUDR bzw. Oxaliplatin mit intravenösem 5-FU, FOLFOX/CAPOX, FOLFIRI oder Panitumumab.

Die „prophylaktische“ regionale Chemotherapie der Leber nach Primärtumorresektion eines kolorektalen Karzinoms besitzt eine einzigartige klinische Rationale, da sie eine Dosisintensivierung der adjuvanten Therapie am Prädilektionsort für die Metastasierung darstellt. Bereits 1998 war unter Federführung der EORTC eine große Phase-3-Studie zur portalvenösen Chemotherapie nach Tumorresektion bei kolorektalem Karzinom publiziert worden. Diese zeigte allerdings keinen signifikanten Vorteil gegenüber der alleinigen Operation bzw. portalvenösem Heparin ohne 5-FU (Nitti et al. 1997). Bis heute liegen insgesamt 3 Phase-3-Studien aus dem asiatischen Raum vor, die eine Verbesserung aller Endpunkte inklusive des Gesamtüberlebens durch Hinzunahme einer FUDR-basierten intraarteriellen Therapie zu 5-FU/Oxapliplatin nach Tumorresektion zeigen (Übersicht in Kelly und Kemeny 2017). Da die intraarterielle Therapie in dieser Indikation in Europa und Nordamerika keine nennenswerte Rolle spielt, wird sie an dieser Stelle nicht im Detail besprochen.

Für die intraarterielle Chemoembolisation beim hepatisch metastasierten kolorektalen Karzinom (mKRK) wurden verschiedene Mischungen von Embolisaten und Chemotherapeutika benutzt.

Im Gegensatz zum HCC, bei dem vor allem Doxorubicin, Cisplatin und Mitomycin C als Chemotherapeutika gebräuchlich sind, werden beim mKRK Cisplatin, Doxorubicin, Mitomycin C, 5-FU, Interferon, Melphalan, Oxaliplatin, Gemcitabine und Irinotecan eingesetzt (Tab. 1). Insbesondere Irinotecan – mit dem sich auch Medikamenten-beladbare Partikel (DEB-TACE, DEBIRI) beladen lassen – wurde intensiv untersucht. Allerdings ist – ähnlich wie bei der Chemoembolisation anderer Tumoren – der Einfluss des Chemotherapeutikums auf das Ansprechen und Überleben nicht belegt (Salman et al. 2002).

Irinotecan wird in der Leber durch die Enzyme Carboxylesterase 1 und 2 (CES-1, CES-2) in die aktive Form (SN-38) umgewandelt. SN-38 inhibiert Topoisomerase 1 (TOP1) und führt zur Inhibierung der DNA-Replikation und zum Zelltod (Liu et al. 2015a).

Fiorentini et al. konnten in einer kleinen randomisierten Studie bei Patienten mit Lebermetastasen eines kolorektalen Karzinoms im Vergleich TACE mit „drug-eluting beads“ beladen mit Irinotecan (DEBIRI) gegenüber einer systemischen Chemotherapie mit FOLFIRI zeigen, dass sowohl das Gesamtüberleben (22 vs. 15 Monate) als auch das progressionsfreie Überleben (7 vs. 5 Monate) mit DEBIRI signifikant besser waren (Fiorentini et al. 2012).

In einem systematischen Review von 13 teils sehr heterogenen Studien mit 850 mKRK-Patienten und isolierten Lebermetastasen wurde in 56,2 % der Patienten ein Ansprechen auf die DEBIRI nach RECIST festgestellt. Das progressionsfreie Überleben lag bei 8,1 Monaten, das Gesamtüberleben bei 16,8 Monaten (Akinwande et al. 2017).

In einer einarmigen Studie wurden bei 40 Patienten vor geplanter Resektion (neoadjuvante Therapie) von kolorektalen Lebermetastasen eine TACE mit Irinitecan-beladenen Partikeln (DEBIRI) durchgeführt (Jones et al. 2016). Die mittlere Dosis applizierten Irinotecans lag bei 103 mg und die Morbidität war mit 2,5 % CTCAE-Grad 2 gering. 38 Patienten und 66 Metastasen konnten erfolgreich reseziert werden. Die postoperative Histologie zeigte eine komplette oder weitgehend komplette Tumornekrose in 77,3 % der Fälle.

In der ESMO-Leitlinie von 2016 ist die transarterielle Embolisation Teil der Toolbox und kann bei alleiniger Lebermetastasierung ohne weitere Optionen einer systemischen Chemotherapie erwogen werden (Empfehlungsgrad IV, B) (Van Cutsem et al. 2016). Die Deutschen S3-Leitlinien nehmen zur Therapie von Lebermetastasen mittels TACE keine Stellung (http://www.leitlinienprogramm.onkologie.de/leitlinien/kolorektales-karzinom).

Bei irresektablen Lebermetastasen neuroendokriner Karzinome sind die transarterielle Embolisation (TAE) und die TACE anerkannte Methoden zur lokoregionären Therapie (Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie et al. 2018). Analog zum HCC ist auch hier nicht entschieden, ob der Zusatz eines Chemotherapeutikums die Effektivität oder das Überleben verbessern, sodass die Entscheidung, ob TAE oder TACE und welche Medikamente zur Anwendung kommen, vor allem von lokalen Erfahrungen abhängig sind (Fiore et al. 2014; Pitt et al. 2008).

Neben der lokalen Tumorkontrolle ist auch die Symptomkontrolle bei endokrin aktiven Lebermetastasen eines neuroendokrinen Tumors/Karzinoms ein wichtiges Therapieziel. Bei vielen neuroendokrin aktiven Tumoren des Gastrointestinaltrakts werden mögliche Hormonausschüttungen in der Leber inaktiviert. Kommt es aber zu Lebermetastasen, so gelangen diese Hormone ungefiltert in den systemischen Kreislauf und können somit Symptome hervorrufen. Ein Ziel der TAE/TACE in solchen Fällen ist die bessere Symptomkontrolle (Pavel et al. 2012). Bei Patienten mit erhöhter Serotonin-Ausschüttung oder Karzinoidsyndrom sollte zur Prophylaxe einer Karzinoidkrise eine periinterventionelle Therapie mit intravenösen Somatostatin-Analoga (SSA) (z. B. per Perfusor) erfolgen (Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie et al. 2018).

Eine besondere Form der TACE ist angezeigt bei hepatischen Metastasen eines neuroendokrin aktiven Insulinoms. Hier wird zur Kontrolle der Hypogykämien Streptozotozin als Chemotherapeutikum empfohlen (Dhir et al. 2017; Dominguez et al. 2000; Dong und Carr 2011; Pelage et al. 2017; Starke et al. 2005).

Bei Patienten mit biliodigestiver Anastomose und somit potenzieller Besiedlung des Gallengangsystems mit Darmkeimen ist die TAE oder die TACE mit einem hohen Risiko für die Ausbildung von Leberabszessen vergesellschaftet (Gates et al. 1999; Hama und Kusano 2005). Einige Autoren sehen eine biliodigestive Anastomose, wie sie häufig nach Resektion von pankreatischen NET vorkommt, als Kontraindikation für eine TAE/TACE an. Bei Patienten mit biliodigestiver Anastomose wird in der aktuellen S2-Leitlinie der Radioembolisation gegenüber der TACE der Vorzug gegeben (Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie et al. 2018) (Abb. 2).

Bei Lebermetastasen eines gastrointestinalen Stromatumors kann eine Chemoembolisation (TACE) nach Versagen der Imatinib-und/oder Sunitinib-Therapie erwogen werden (Cao et al. 2014). Da viele Lebermetastasen eines GIST hypervaskularisiert sind, gelangen die applizierten Substanzen über die leberarterielle Versorgung nach intratumoral. In einem Vergleich cTACE mit Doxorubicin gegen blande Embolisation mit unbeladenen Partikeln konnten Cao et al. zeigen, dass das Überleben bei der blanden Partikelembolisation mit 74 Wochen gegenüber der cTACE mit 61,7 Wochen verlängert ist (Cao et al. 2014).

Das Aderhautmelanom ist ein sehr seltener Tumor, der nur etwa 3–5  % aller Melanome ausmacht (Carvajal et al. 2017). 50 % der Patienten entwickeln Metastasen, wobei häufig isolierte Lebermetastasen im Vordergrund stehen und die Prognose sehr schlecht ist. Die transarterielle Chemoembolisation von Lebermetastasen eines Aderhautmelanoms wurde erstmals 1986 beschrieben (Carrasco et al. 1986). Beim hepatisch metastasierten Aderhautmelanom sind die systemischen Optionen einer Chemotherapie limitiert und die Lebermetastasen leberarteriell verstärkt perfundiert, sodass über die Leberarterie applizierte Substanzen die Tumoren gut erreichen können.

Die meisten Studien verwenden Cisplatin als Chemotherapeutikum, gefolgt von einigen Studien mit Irinotecan oder Doxorubicin (Fiorentini et al. 2009; Sato 2010; Rostas et al. 2017; Agarwala et al. 2004).

Für die Verfahren der isolierten hoch dosierten Chemotherapie (chirurgisch oder als Chemosaturation) mit Melphalan bestehen beim hepatisch metastasierten Aderhautmelanom einige größere Studien (Carvajal et al. 2017).

Als Standardtherapie der auf die Leber begrenzten Metastasen von Aderhautmelanomen gilt allerdings die regionale Chemotherapie mit Fotemustin, die bereits weiter oben in diesem Kapitel dargestellt wurde (Leyvraz et al. 2014).

Aufgrund der sehr kräftigen Vaskularisation von Lebermetastasen eines Nierenzellkarzinoms sind Chemoembolisationen bei dieser Subgruppe von Patienten in Fallbeschreibungen und erweiterten Fallserien mit verschiedenen Zusammensetzungen des Chemoembolisats publiziert worden (Karalli et al. 2017; Fleckenstein et al. 2016; Nabil et al. 2008). Randomisiert kontrollierte Studien existieren jedoch nicht. Aufgrund der mittlerweile zahlreichen verfügbaren Behandlungsoptionen bei der Erkrankung dürfte es sich bei der Entscheidung zur TACE um seltene Einzelfallentscheidungen handeln.