Ivabradin kann Progression der KHK nicht aufhalten

Unangenehme Überraschung: Bei KHK ohne Herzschwäche hat der Frequenzsenker Ivabradin keinen Einfluss auf die Krankheitsprogression. Patienten mit Angina pectoris schadete die Behandlung sogar, lautete das nicht erwartete Ergebnis der sog. SIGNIFY-Studie. Als der renommierte Kardiologe und frühere ESC-Präsident Professor Kim Fox, National Heart and Lung Institute am Imperial College in London, beim ESC-Jahreskongress 2014 ans Rednerpult trat, um die Ergebnisse der SIGNIFY-Studie zu verkünden, schickte er vorweg, dass die Studie mehr Fragen aufwirft als Antworten gibt. Mehr noch: Sie setze ein Fragezeichen an das derzeitige Verständnis der Pathophysiologie der koronaren Herzkrankheit und des Myokardinfarktes. Heraus kam das Gegenteil der Studienhypothese In der Tat hat die Studie das Gegenteil erbracht von dem, was sich die Autoren erhofft hatten. Gerade jene Patienten scheinen von der Behandlung eine Risikoerhöhung zu erfahren, bei denen man einen besonders großen Therapienutzen vermutet hatte. Ivabradin (Procoralan®), das durch selektive Blockade der If-Kanäle am Sinusknoten die Herzfrequenz verlangsamt, ist symptomatisch wirksam bei KHK. Bei Herzinsuffizienz verhindert es Komplikatinen. In der SHIFT-Studie verbesserte die Ivabradin-Behandlung die Prognose von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz. In der BEAUTIFUL-Studie konnte die Behandlung hingegen bei Patienten mit KHK und eingeschränkter linksventrikulärer Funktion nicht generell den Krankheitsverlauf günstig beeinflussen. Doch Subgruppenanalysen hatten die Hoffnung genährt, dass auch diese Patienten prognostisch profitieren, sofern die Herzfrequenz über 70 Schläge pro Minute beträgt. Dies schien v.a. für symptomatische KHK-Patienten zu gelten. Studie mit 19.100 Patienten Diesem Subgruppen-Ergebnis wollten die SIGNIFY-Autoren letztlich auf den Grund gehen. Dazu konzipierten sie eine Doppelblindstudie mit 19.100 Patienten, die im Schnitt 28 Monate lang entweder mit Ivabradin oder mit Placebo behandelt worden sind. Doch sie veränderten gegenüber BEAUTIFUL zwei Parameter: 1. Als Studienkollektiv wählten sie KHK-Risiko-Patienten, deren linksventrikuläre Funktion nicht eingeschränkt war. 2. Sie erhöhten die Dosis von Ivabradin auf 2x7,5 mg/ bis 2x10mg/d, um eine Zielfrequenz von 55–60 Schlägen pro Minute anzustreben. Erreicht wurde dadurch eine Frequenz-Differenz von 10 Schlägen pro Minute zwischen den beiden Studiengruppen (60 vs. 70) Von Seiten der Pathophysiologie gab es gute Gründe zu der Annahme, dass die Behandlung wirksam sein müsste, erklärte Fox: „Wir haben viele Hinweise, dass eine schnelle Herzrate in der Pathogenese der Atherosklerose und der koronaren Plaqueruptur eine wichtige Rolle spielt. Unser Credo lautete daher: Je langsamer, desto besser. Bremse das Herz, und die gewinnst gegen die Krankheit“. Die Studienpatienten wurden nach dem neuesten Standard behandelt. Vermutlich auch deshalb war ihre Prognose gut, obwohl drei Viertel bereits einen Infarkt durchgemacht hatten: nur 2,8% der Patienten erlitten jährlich einen Herzinfarkt oder einen Tod aus kardiovaskulärer Ursache. Primärer Endpunkt „neutral“ Die Ivabradin-Behandlung hatte darauf keinen Einfluss: Der Endpunkt trat bei 6,8% der Verum- und 6,4% der Placebo-Patienten auf – kein Unterschied. Allerdings zeigte eine präspezifizierte Analyse jener 12049 Studienpatienten, die aufgrund von Angina-pectoris-Beschwerden körperlich eingeschränkt waren, dass diese Patienten entgegen der Erwartungen nicht besonders profitierten. Im Gegenteil: Herztod und Herzinfarkt traten in dieser Risikogruppe um 18% häufiger auf (3,37 vs. 2,86% pro Jahr). Auf der anderen Seite wurde die Angina-pectoris-Symptomatik von Ivabradin signifikant verbessert. Auch das Risiko für koronare Revaskularisationen wurde durch Ivabradin gesenkt. Ivabradin kann Progression der KHK nicht aufhalten Fazit von Prof. Fox: Ivabradin kann die Progression der KHK nicht aufhalten. Aufgrund der Risikoerhöhung bei symptomatischen Patienten ist die europäische Arzneimittelbehörde EMA im Begriff, alle Daten zu Ivabradin in der Indikation KHK noch einmal zu bewerten. Die Ursachenforschung ist nun im vollen Gange. Woran lag es? Ein Grund mag die gegenüber bisherigen Studien erhöhte Dosierung gespielt haben. Immerhin 19% der Verum-Patienten, aber nur 2,5% der Placebo-Patienten, erlitten Bradykardien. Nun wird analysiert, ob diese bei den KHK-Patienten den Ausschlag für die Risikoerhöhung gegeben haben. Ein anderer Punkt: Bei stabiler KHK gibt es auch sonst keine Therapien mit prognostischer Relevanz. Ob die Betablocker, nach Herzinfarkt routinemäßig verabreicht, vor dem Hintergrund einer modernen Therapie wirklich prognostisch wirksam sind, wird in letzter Zeit zunehmend in Frage gestellt. Fox KM et al. Ivabradine in patients with stable coronary artery disease without clinical heart failure: The results of SIGNIFY. Abstract Nr. 2121 Mehr vom ESC-Kongress: Weitere aktuelle Artikel finden sie in unserem ESC-Kongressdossier 2014. Die Beiträge von der ESC-Jahrestagung 2013 finden Sie hier. Das könnte Sie auch interessieren: Kongressdossiers vom ACC 2014 und ACC 2013.

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