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Erschienen in: Zeitschrift für Epileptologie 2/2016

16.12.2015 | Leitthema

Fokale genetisch bedingte Epilepsiesyndrome

Neue Erkenntnisse in der Entstehung

verfasst von: Prof. Dr. med. Bernd A. Neubauer, Prof. Dr. med. Andreas Hahn

Erschienen in: Clinical Epileptology | Ausgabe 2/2016

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Zusammenfassung

In der Aufklärung fokaler genetisch bedingter Epilepsiesyndrome wurden in den letzten drei Jahren große Fortschritte erzielt. So wurden Defekte im DEPDC5-Gen, welches ein Protein codiert, das Bestandteil des GATOR1-Komplexes ist, der wiederum eine wichtige Rolle im mTOR-Signalweg spielt, als Ursache fokaler Epilepsien identifiziert. Interessanterweise wurden DEPDC5-Mutationen sowohl bei Kindern mit Rolando-Epilepsie als auch bei Patienten mit kortikalen Dysplasien gefunden. Bei der autosomal dominanten lateralen Temporallappenepilepsie wurde Reelin als ursächliches Gen in 17,5 % der untersuchten Familien identifiziert. Durch Metaanalyse mehrerer großer genomweiter Assoziationsstudien konnte belegt werden, dass Mutationen im SCN1A-Gen bedeutsam sind für die Entstehung häufiger fokaler und generalisierter Epilepsien. Zudem wurde gezeigt, dass auch Mutationen im SCN3A-Gen selten ursächlich für die Entstehung fokaler Epilepsien sein können. In einer Reihe von Studien, die sich mit den genetischen Ursachen bei typischer und atypischer Rolando-Epilepsie befasst haben, konnte nachgewiesen werden, dass Mutationen in den Genen GRIN2A, RBFOX1, RBFOX3 und DEPDC5 sowie eine bestimmte Copy Number Variation (CNV 16p11.2) bei insgesamt 12 % der Patienten pathogenetisch bedeutsam sind. Einzelne der identifizierten Genprodukte sind pharmakologisch beeinflussbar.
Literatur
1.
Zurück zum Zitat Aicardi J, Chevrie J (1982) Atypical benign partial epilepsy of childhood. Dev Med Child Neurol 24(3):281–292PubMed Aicardi J, Chevrie J (1982) Atypical benign partial epilepsy of childhood. Dev Med Child Neurol 24(3):281–292PubMed
3.
Zurück zum Zitat Baulac S, Ishida S, Marsan E et al (2015) Familial focal epilepsy with focal cortical dysplasia due to DEPDC5 mutations. Ann Neurol 77(4):675–683CrossRefPubMed Baulac S, Ishida S, Marsan E et al (2015) Familial focal epilepsy with focal cortical dysplasia due to DEPDC5 mutations. Ann Neurol 77(4):675–683CrossRefPubMed
4.
Zurück zum Zitat Beilmann A, Napa A, Sööt A et al (1999) Prevalence of childhood epilepsy in Estonia. Epilepsia 40(7):1011–1019CrossRefPubMed Beilmann A, Napa A, Sööt A et al (1999) Prevalence of childhood epilepsy in Estonia. Epilepsia 40(7):1011–1019CrossRefPubMed
5.
Zurück zum Zitat Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ et al (2010) Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005–2009. Epilepsia 51(4):676–685CrossRefPubMed Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ et al (2010) Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005–2009. Epilepsia 51(4):676–685CrossRefPubMed
6.
Zurück zum Zitat Boillot M, Baulac SJ (2015) Genetic models of focal epilepsies. J Neurosci Methods. doi:10.1016/j.jneumeth.2015.06.003PubMed Boillot M, Baulac SJ (2015) Genetic models of focal epilepsies. J Neurosci Methods. doi:10.1016/j.jneumeth.2015.06.003PubMed
8.
Zurück zum Zitat Dazzo E, Fanciulli M, Serioli E et al (2015) Heterozygous reelin mutations cause autosomal-dominant lateral temporal epilepsy. Am J Hum Genet 96(6):992–1000CrossRefPubMedPubMedCentral Dazzo E, Fanciulli M, Serioli E et al (2015) Heterozygous reelin mutations cause autosomal-dominant lateral temporal epilepsy. Am J Hum Genet 96(6):992–1000CrossRefPubMedPubMedCentral
9.
Zurück zum Zitat D’Gama AM, Geng Y, Couto JA et al (2015) Mammalian target of rapamycin pathway mutations cause hemimegalencephaly and focal cortical dysplasia. Ann Neurol 77(4):720–725CrossRefPubMedPubMedCentral D’Gama AM, Geng Y, Couto JA et al (2015) Mammalian target of rapamycin pathway mutations cause hemimegalencephaly and focal cortical dysplasia. Ann Neurol 77(4):720–725CrossRefPubMedPubMedCentral
10.
Zurück zum Zitat Dibbens LM, de Vries B, Donatello S et al (2013) Mutations in DEPDC5 cause familial focal epilepsy with variable foci. Nat Genet 45(5):546–551CrossRefPubMed Dibbens LM, de Vries B, Donatello S et al (2013) Mutations in DEPDC5 cause familial focal epilepsy with variable foci. Nat Genet 45(5):546–551CrossRefPubMed
11.
Zurück zum Zitat Doose H, Brigger-Heuer B, Neubauer B (1997) Children with focal sharp waves: clinical and genetic aspects. Epilepsia 38(7):788–796CrossRefPubMed Doose H, Brigger-Heuer B, Neubauer B (1997) Children with focal sharp waves: clinical and genetic aspects. Epilepsia 38(7):788–796CrossRefPubMed
12.
Zurück zum Zitat Doose H, Hahn A, Neubauer BA, Pistohl J, Stephani U (2001) Atypical “benign” partial epilepsy of childhood or pseudo-lennox syndrome. Part II: family study. Neuropediatrics 32(1):9–13CrossRefPubMed Doose H, Hahn A, Neubauer BA, Pistohl J, Stephani U (2001) Atypical “benign” partial epilepsy of childhood or pseudo-lennox syndrome. Part II: family study. Neuropediatrics 32(1):9–13CrossRefPubMed
13.
Zurück zum Zitat Folsom TD, Fatemi SH (2013) The involvement of Reelin in neurodevelopmental disorders. Neuropharmacology 68:122–135. doi:10.1016/j.neuropharm.2012.08.015.CrossRefPubMedPubMedCentral Folsom TD, Fatemi SH (2013) The involvement of Reelin in neurodevelopmental disorders. Neuropharmacology 68:122–135. doi:10.1016/j.neuropharm.2012.08.015.CrossRefPubMedPubMedCentral
14.
Zurück zum Zitat Franz DN, Agricola K, Mays M et al (2015) Everolimus for subependymal giant cell astrocytoma: 5-year final analysis. Ann Neurol. doi:10.1002/ana.24523PubMed Franz DN, Agricola K, Mays M et al (2015) Everolimus for subependymal giant cell astrocytoma: 5-year final analysis. Ann Neurol. doi:10.1002/ana.24523PubMed
15.
Zurück zum Zitat Hahn A, Pistohl J, Neubauer BA, Stephani U (2001) Atypical “benign” partial epilepsy or pseudo-Lennox syndrome. Part I: symptomatology and long-term prognosis. Neuropediatrics 32(1):1–8CrossRefPubMed Hahn A, Pistohl J, Neubauer BA, Stephani U (2001) Atypical “benign” partial epilepsy or pseudo-Lennox syndrome. Part I: symptomatology and long-term prognosis. Neuropediatrics 32(1):1–8CrossRefPubMed
16.
Zurück zum Zitat Holland KD, Kearney JA, Glauser TA et al (2008) Mutation of sodium channel SCN3A in a patient with cryptogenic pediatric partial epilepsy. Neurosci Lett 433(1):65–70CrossRefPubMedPubMedCentral Holland KD, Kearney JA, Glauser TA et al (2008) Mutation of sodium channel SCN3A in a patient with cryptogenic pediatric partial epilepsy. Neurosci Lett 433(1):65–70CrossRefPubMedPubMedCentral
17.
Zurück zum Zitat International League Against Epilepsy Consortium on Complex Epilepsies (2014) Genetic determinants of common epilepsies: a meta-analysis of genome-wide association studies. Lancet Neurol 13(9):893–903CrossRef International League Against Epilepsy Consortium on Complex Epilepsies (2014) Genetic determinants of common epilepsies: a meta-analysis of genome-wide association studies. Lancet Neurol 13(9):893–903CrossRef
18.
Zurück zum Zitat Ishida S, Picard F, Rudolf G et al (2013) Mutations of DEPDC5 cause autosomal dominant focal epilepsies. Nat Genet 45(5):552–555CrossRefPubMed Ishida S, Picard F, Rudolf G et al (2013) Mutations of DEPDC5 cause autosomal dominant focal epilepsies. Nat Genet 45(5):552–555CrossRefPubMed
19.
Zurück zum Zitat Jansen LA, Mirzaa GM, Ishak GE et al (2015) PI3K/AKT pathway mutations cause a spectrum of brain malformations from megalencephaly to focal cortical dysplasia. Brain 138(Pt 6):1613–1628CrossRefPubMed Jansen LA, Mirzaa GM, Ishak GE et al (2015) PI3K/AKT pathway mutations cause a spectrum of brain malformations from megalencephaly to focal cortical dysplasia. Brain 138(Pt 6):1613–1628CrossRefPubMed
20.
Zurück zum Zitat Kasperaviciute D, Catarino CB, Matarin M et al (2013) Epilepsy, hippocampal sclerosis and febrile seizures linked by common genetic variation around SCN1A. Brain 136(Pt 10):3140–3150CrossRefPubMedPubMedCentral Kasperaviciute D, Catarino CB, Matarin M et al (2013) Epilepsy, hippocampal sclerosis and febrile seizures linked by common genetic variation around SCN1A. Brain 136(Pt 10):3140–3150CrossRefPubMedPubMedCentral
21.
Zurück zum Zitat Lal D, Reinthaler EM, Altmüller J et al (2013) RBFOX1 and RBFOX3 mutations in rolandic epilepsy. PloS One 8(9):e73323 doi:10.1371/journal.pone.0073323.CrossRefPubMedPubMedCentral Lal D, Reinthaler EM, Altmüller J et al (2013) RBFOX1 and RBFOX3 mutations in rolandic epilepsy. PloS One 8(9):e73323 doi:10.1371/journal.pone.0073323.CrossRefPubMedPubMedCentral
22.
Zurück zum Zitat Lal D, Reinthaler EM, Schubert J et al (2014) DEPDC5 mutations in genetic focal epilepsies of childhood. Ann Neurol 75(5):788–792CrossRefPubMed Lal D, Reinthaler EM, Schubert J et al (2014) DEPDC5 mutations in genetic focal epilepsies of childhood. Ann Neurol 75(5):788–792CrossRefPubMed
23.
Zurück zum Zitat Lemke JR, Lal D, Reinthaler EM (2013) Mutations in GRIN2A cause idiopathic focal epilepsy with rolandic spikes. Nat Genet 45(9):1067–1072CrossRefPubMed Lemke JR, Lal D, Reinthaler EM (2013) Mutations in GRIN2A cause idiopathic focal epilepsy with rolandic spikes. Nat Genet 45(9):1067–1072CrossRefPubMed
24.
Zurück zum Zitat Lesca G, Rudolf G, Bruneau N, Lozovaya N et al (2013) GRIN2A mutations in acquired epileptic aphasia and related childhood focal epilepsies and encephalopathies with speech and language dysfunction. Nat Genet 45(9):1061–1066. doi:10.1038/ng.2726CrossRefPubMed Lesca G, Rudolf G, Bruneau N, Lozovaya N et al (2013) GRIN2A mutations in acquired epileptic aphasia and related childhood focal epilepsies and encephalopathies with speech and language dysfunction. Nat Genet 45(9):1061–1066. doi:10.1038/ng.2726CrossRefPubMed
25.
Zurück zum Zitat Li YI, Sanchez-Pulido L, Haerty W et al (2015) RBFOX and PTBP1 proteins regulate the alternative splicing of micro-exons in human brain transcripts. Genome Res 25(1):1–13. doi:10.1101/gr.181990.114CrossRefPubMedPubMedCentral Li YI, Sanchez-Pulido L, Haerty W et al (2015) RBFOX and PTBP1 proteins regulate the alternative splicing of micro-exons in human brain transcripts. Genome Res 25(1):1–13. doi:10.1101/gr.181990.114CrossRefPubMedPubMedCentral
26.
Zurück zum Zitat Lim KC, Crino PB (2013) Focal malformations of cortical development: new vistas for molecular pathogenesis. Neuroscience 252:262–276CrossRefPubMed Lim KC, Crino PB (2013) Focal malformations of cortical development: new vistas for molecular pathogenesis. Neuroscience 252:262–276CrossRefPubMed
27.
Zurück zum Zitat Martin C, Meloche C, Rioux MF, Nguyen DK, Carmant L, Andermann E, Gravel M, Cossette P (2014) A recurrent mutation in DEPDC5 predisposes to focal epilepsies in the French-Canadian population. Clin Genet 86(6):570–574CrossRefPubMed Martin C, Meloche C, Rioux MF, Nguyen DK, Carmant L, Andermann E, Gravel M, Cossette P (2014) A recurrent mutation in DEPDC5 predisposes to focal epilepsies in the French-Canadian population. Clin Genet 86(6):570–574CrossRefPubMed
28.
Zurück zum Zitat Marwick K, Skehel P, Hardingham G, Wyllie D (2015) Effect of a GRIN2A de novo mutation associated with epilepsy and intellectual disability on NMDA receptor currents and Mg(2+) block in cultured primary cortical neurons. Lancet 385(Suppl 1):65 doi:10.1016/S0140-6736(15)60380-4CrossRef Marwick K, Skehel P, Hardingham G, Wyllie D (2015) Effect of a GRIN2A de novo mutation associated with epilepsy and intellectual disability on NMDA receptor currents and Mg(2+) block in cultured primary cortical neurons. Lancet 385(Suppl 1):65 doi:10.1016/S0140-6736(15)60380-4CrossRef
29.
Zurück zum Zitat Neligan A, Hauser WA, Sander JW (2012) The epidemiology of the epilepsies. Handb Clin Neurol 107:113–133CrossRefPubMed Neligan A, Hauser WA, Sander JW (2012) The epidemiology of the epilepsies. Handb Clin Neurol 107:113–133CrossRefPubMed
30.
Zurück zum Zitat Ottman R, Winawer MR, Kalachikov S et al (2004) LGI1 mutations in autosomal dominant partial epilepsy with auditory features. Neurology 62(7):1120–1126CrossRefPubMedPubMedCentral Ottman R, Winawer MR, Kalachikov S et al (2004) LGI1 mutations in autosomal dominant partial epilepsy with auditory features. Neurology 62(7):1120–1126CrossRefPubMedPubMedCentral
31.
Zurück zum Zitat Pataraia E, Feucht M, Lindinger G, Aull-Watschinger S, Baumgartner C (2008) Combined electroencephalography and magnetoencephalography of interictal spikes in benign rolandic epilepsy of childhood. Clin Neurophysiol 119(3):635–641CrossRefPubMed Pataraia E, Feucht M, Lindinger G, Aull-Watschinger S, Baumgartner C (2008) Combined electroencephalography and magnetoencephalography of interictal spikes in benign rolandic epilepsy of childhood. Clin Neurophysiol 119(3):635–641CrossRefPubMed
32.
Zurück zum Zitat Picard F, Makrythanasis P, Navarro V, Ishida S, de Bellescize J, Ville D et al (2014) DEPDC5 mutations in families presenting as autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. Neurology 82(23):2101–2106CrossRefPubMed Picard F, Makrythanasis P, Navarro V, Ishida S, de Bellescize J, Ville D et al (2014) DEPDC5 mutations in families presenting as autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. Neurology 82(23):2101–2106CrossRefPubMed
33.
Zurück zum Zitat Pierson TM, Yuan H, Marsh ED et al (2014) “GRIN2A” mutation and early-onset epileptic encephalopathy: personalized therapy with memantine. Ann Clin Transl Neurol 1(3):190–198CrossRefPubMedPubMedCentral Pierson TM, Yuan H, Marsh ED et al (2014) “GRIN2A” mutation and early-onset epileptic encephalopathy: personalized therapy with memantine. Ann Clin Transl Neurol 1(3):190–198CrossRefPubMedPubMedCentral
34.
Zurück zum Zitat Poduri A (2014) DEPDC5 does it all: shared genetics for diverse epilepsy syndromes. Ann Neurol 75(5):631–633CrossRefPubMed Poduri A (2014) DEPDC5 does it all: shared genetics for diverse epilepsy syndromes. Ann Neurol 75(5):631–633CrossRefPubMed
35.
36.
Zurück zum Zitat Reinthaler EM, Dejanovic B, Lal D et al (2015) Rare variants in γ-aminobutyric acid type A receptor genes in rolandic epilepsy and related syndromes. Ann Neurol 77(6):972–986CrossRefPubMed Reinthaler EM, Dejanovic B, Lal D et al (2015) Rare variants in γ-aminobutyric acid type A receptor genes in rolandic epilepsy and related syndromes. Ann Neurol 77(6):972–986CrossRefPubMed
37.
Zurück zum Zitat Reinthaler EM, Lal D, Lebon S, Hildebrand MS et al (2014) 16p11.2 600 kb Duplications confer risk for typical and atypical Rolandic epilepsy. Hum Mol Genet 23(22):6069–6080CrossRefPubMed Reinthaler EM, Lal D, Lebon S, Hildebrand MS et al (2014) 16p11.2 600 kb Duplications confer risk for typical and atypical Rolandic epilepsy. Hum Mol Genet 23(22):6069–6080CrossRefPubMed
38.
Zurück zum Zitat Scerri T, Riseley JR, Gillies G et al (2015) Familial cortical dysplasia type IIA caused by a germline mutation in DEPDC5. Ann Clin Transl Neurol 2(5):575–580CrossRefPubMedPubMedCentral Scerri T, Riseley JR, Gillies G et al (2015) Familial cortical dysplasia type IIA caused by a germline mutation in DEPDC5. Ann Clin Transl Neurol 2(5):575–580CrossRefPubMedPubMedCentral
39.
Zurück zum Zitat Scheffer IE (2014) Epilepsy genetics revolutionizes clinical practice. Neuropediatrics 45(2):70–74CrossRefPubMed Scheffer IE (2014) Epilepsy genetics revolutionizes clinical practice. Neuropediatrics 45(2):70–74CrossRefPubMed
40.
Zurück zum Zitat Scheffer IE, Heron SE, Regan BM et al (2014) Mutations in mammalian target of rapamycin regulator DEPDC5 cause focal epilepsy with brain malformations. Ann Neurol 75(5):782–787CrossRefPubMed Scheffer IE, Heron SE, Regan BM et al (2014) Mutations in mammalian target of rapamycin regulator DEPDC5 cause focal epilepsy with brain malformations. Ann Neurol 75(5):782–787CrossRefPubMed
41.
Zurück zum Zitat Sim JC, Scerri T, Fanjul-Fernández M et al (2015) Familial cortical dysplasia caused by mutation in the mTOR regulator NPRL3. Ann Neurol. doi:10.1002/ana.24502PubMed Sim JC, Scerri T, Fanjul-Fernández M et al (2015) Familial cortical dysplasia caused by mutation in the mTOR regulator NPRL3. Ann Neurol. doi:10.1002/ana.24502PubMed
42.
Zurück zum Zitat Thomas RH, Berkovic SF (2014) The hidden genetics of epilepsy – a clinically important new paradigm. Nat Rev Neurol 10(5):283–292CrossRefPubMed Thomas RH, Berkovic SF (2014) The hidden genetics of epilepsy – a clinically important new paradigm. Nat Rev Neurol 10(5):283–292CrossRefPubMed
43.
Zurück zum Zitat Tsai MH, Vears DF, Turner SJ, Smith RL, Berkovic SF, Sadleir LG, Scheffer IE (2013) Clinical genetic study of the epilepsy-aphasia spectrum. Epilepsia 54(2):280–287CrossRefPubMed Tsai MH, Vears DF, Turner SJ, Smith RL, Berkovic SF, Sadleir LG, Scheffer IE (2013) Clinical genetic study of the epilepsy-aphasia spectrum. Epilepsia 54(2):280–287CrossRefPubMed
44.
Zurück zum Zitat Turner SJ, Mayes AK, Verhoeven A, Mandelstam SA, Morgan AT, Scheffer IE (2015) GRIN2A: an aptly named gene for speech dysfunction. Neurology 84(6):586–593CrossRefPubMedPubMedCentral Turner SJ, Mayes AK, Verhoeven A, Mandelstam SA, Morgan AT, Scheffer IE (2015) GRIN2A: an aptly named gene for speech dysfunction. Neurology 84(6):586–593CrossRefPubMedPubMedCentral
45.
Zurück zum Zitat Van Bogaert P (2013) Epileptic encephalopathy with continuous spike-waves during slow-wave sleep including Landau-Kleffner syndrome. Handb Clin Neurol 111:635–640CrossRefPubMed Van Bogaert P (2013) Epileptic encephalopathy with continuous spike-waves during slow-wave sleep including Landau-Kleffner syndrome. Handb Clin Neurol 111:635–640CrossRefPubMed
46.
Zurück zum Zitat Vanoye CG, Gurnett CA, Holland KD et al (2014) Novel SCN3A variants associated with focal epilepsy in children. Neurobiol Dis 62:313–322CrossRefPubMed Vanoye CG, Gurnett CA, Holland KD et al (2014) Novel SCN3A variants associated with focal epilepsy in children. Neurobiol Dis 62:313–322CrossRefPubMed
Metadaten
Titel
Fokale genetisch bedingte Epilepsiesyndrome
Neue Erkenntnisse in der Entstehung
verfasst von
Prof. Dr. med. Bernd A. Neubauer
Prof. Dr. med. Andreas Hahn
Publikationsdatum
16.12.2015
Verlag
Springer Berlin Heidelberg
Erschienen in
Clinical Epileptology / Ausgabe 2/2016
Print ISSN: 2948-104X
Elektronische ISSN: 2948-1058
DOI
https://doi.org/10.1007/s10309-015-0032-3

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