Genexpressionstests zur Prognose und Prädiktion

In Deutschland sind zurzeit 3 Genexpressionstests mit dem Evidenzgrad LoE IB kommerziell erhältlich: Oncotype DX® (Genomic Health), Endopredict® (Sividon) und Prosigna® (NanoString). Bei allen wird paraffineingebettetes Tumorgewebe verwendet. Obwohl für keinen dieser Tests ein LoE IA nachgewiesen ist, haben sie Einzug in die klinische Routine bei der adjuvanten Therapieentscheidung des Mammakarzinoms gehalten. In ihrer aktuellen Leitlinie hat die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) 2015 diese 3 Genexpressionstests erstmals mit dem Empfehlungsgrad „+“ versehen. Dies gilt im Fall von HRpos, HER2neg und N0-1, falls alle anderen klinikopathologischen Kriterien allein keine Therapieentscheidung zulassen.

Abb. 1 zeigt einen schematischen Vergleich der 3 beschriebenen Tests. Ein wichtiger Unterschied zwischen OncotypeDX® und den beiden anderen Tests besteht darin, dass es sich beim EPclin-Score des Endopredict® und beim ROR-Score des Prosigna® um Hybrid-Scores handelt, d. h. es werden konventionelle prognostische Faktoren wie Tumorgröße und Nodalstatus in die Errechnung des Scores integriert. Betrachtet man die in den Tests jeweils gemessenen Gene, so fällt auf, dass Endopredict® mit OncotypeDX® ein Gen (BIRC5) und mit Prosigna® 2 Gene (BIRC5 und UBE2C) gemeinsam hat. Über 60 % der Gene des OncotypeDX® sind auch im Prosigna® enthalten [4].

Für den Endopredict®-Test ist mittlerweile eine Fülle von Daten publiziert, die belegen, dass der Test dezentral an verschiedenen pathologischen Instituten verlässlich durchgeführt werden kann [3, 12]. Auch hinsichtlich der individuellen präanalytischen Variablen des Gewebe-Handlings, wie Stanzbiopsie/Operationspräparat, Zeit bis zur Fixierung, Dauer der Fixierung, Tumorzellgehalt und Lagerungszeiten der Schnitte, ist gezeigt worden, dass sie keinen Einfluss auf die Reproduzierbarkeit der Testergebnisse haben [18].

Ähnlich robust ist die Datenlage hierzu für den Prosigna®-Test: Auch bei dezentraler und wiederholter Durchführung des Tests sind die Ergebnisse reproduzierbar [14]. Auch der Vergleich der Ergebnisse des Prosigna®-Tests an der Stanzbiopsie mit Messungen am Operationspräparat ergab eine sehr hohe Übereinstimmung im Vergleich zur Messung am Gewebe aus der Stanzbiopsie [19].

Der OncotypeDX®-Test ist bisher ausschließlich im Zentrallabor der Firma Genomic Health auf seine Robustheit und Reproduzierbarkeit hin überprüft [2], deshalb ist er nicht dezentral durchführbar.

Im Gegensatz zur Prognose, die abhängig ist vom individuellen Krankheitsverlauf einschließlich des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens, beinhaltet der Begriff Prädiktion die Vorhersagbarkeit eines Ansprechens auf eine bestimmte Therapie. In verschiedensten Übersichtsarbeiten wird dem OncotypeDX® immer wieder als einzigen von den 3 beschriebenen Genexpressionstests die Fähigkeit der Prädiktion eines Chemotherapie-Benefits zugeschrieben. Die Autoren berufen sich auf die Ergebnisse der retrospektiven Analysen der NSBAP-B20- [16] und SWOG-8841-Studie [1], in denen jeweils eine alleinige endokrine Therapie gegen eine Chemotherapie (Cyclophosphamid, Methotrexat, 5-Fluorouracil, CMF, bzw. 5-Fluorouracil, Adriamycin, Cyclophosphamid, FAC) getestet wurde. Tatsächlich zeigte sich dort, dass Patientinnen mit einem hohen OncotypeDX®-RS deutlicher von einer Chemotherapie profitierten. Diese Beobachtung ist jedoch nicht einfach in die klinische Routine übertragbar, da bei den untersuchten Kollektiven auch HER2-positive Tumoren mit eingeschlossen wurden. Diese Tumoren haben per se ein höheres Rezidivrisiko und erreichen per se den höchsten absoluten Benefit einer adjuvanten Chemotherapie [20]. In der GEICAM9906-Studie, in der alle Patientinnen eine adjuvante Chemotherapie (entweder 6 Zyklen FAC oder 4 Zyklen FAC gefolgt von 8-mal Paclitaxel wöchentlich) erhielten, konnte mittels Endopredict®-Test kein Taxan-Benefit vorausgesagt werden.

In Deutschland liegen mittlerweile zu allen hier beschriebenen Genexpressionstests Ergebnisse von Decision-Impact-Studien vor, die Aufschluss darüber geben, inwiefern die molekularbasierte Risikostratifizierung die Therapieentscheidung im klinischen Alltag beeinflusst. Für den OncotypeDX®-Test zeigte sich in einem multizentrischen Kollektiv (366 Patientinnen, N0/N1), dass sich die Therapieempfehlung bei insgesamt 33 % der Fälle verändert, und zwar in 22 % von „chemoendokrine Therapie“ zu „rein endokrine Therapie“ und in 11 % von „rein endokrine Therapie“ zu „chemoendokrinen Therapie“. In einem nodal negativen Kollektiv (201 Patientinnen) führte der Prosigna®-Test in 18 % der Fälle zu einer Änderung der adjuvanten Therapieentscheidung [24]. Durch Risikostratifizierung mittels Endopredict® änderte sich die Therapieempfehlung bei 42 % einer monozentrischen Kohorte von 212 Patientinnen (N0 und N1): In 34 % der Fälle wurde dabei auf eine Chemotherapie verzichtet, in 8 % kam es durch das Endopredict®-Ergebnis zur zusätzlichen Indikation einer Chemotherapie [10].

Vor dem Hintergrund der zunehmenden Evidenz, dass bestimmte Patientinnen von einer verlängerten endokrinen Therapie (10 Jahre Tamoxifen anstatt 5 Jahre) profitieren, ist die Vorhersagbarkeit einer Spätmetastasierung von besonderer klinischer Relevanz. Die Frage ist, ob durch Genexpressionstests Patientinnen identifiziert werden können, bei denen die Indikation zur verlängerten endokrinen Therapie erwogen werden sollte.

Tatsächlich konnte in einer Auswertung der ABCSG-6 und -8 gezeigt werden, dass Endopredict® die Spätmetastasierung vorhersagen kann: In der Patientinnengruppe mit „low risk“ nach dem EPclin-Score kam es während einer 12-jährigen Beobachtungszeit nach 5-jähriger endokriner Therapie in weniger als 2 % der Fälle zu einer Metastasierung [6]. Es erscheint unwahrscheinlich, dass in diesem Kollektiv durch eine Erweiterung der endokrinen Therapie eine Prognoseverbesserung erreicht werden kann. Für den Prosigna®-Test konnte in der ABCSG-8 ebenfalls die Vorhersagbarkeit einer Spätmetastasierung gezeigt werden [8]. Im Gegensatz dazu besitzt OcotypeDX® im Kollektiv der Trans-ATAC in den Jahren 5–10 nach Diagnosestellung keine klinisch signifikante prognostische Wertigkeit [21].