Hautmalignome und immunmodulierende Antirheumatikatherapie

Für die klinische Praxis bestehen Unsicherheiten bezüglich der Risikoeinschätzung für Neuerkrankungen bzw. Rezidivraten des Melanoms und der Nicht-Melanom-Hauttumoren (NMSC), des spinozellulären Karzinoms (SCC) sowie des Basalzellkarzinoms (Basaliom; BCC) unter der Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) mit synthetischen und/oder biologischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs).

Das Melanom als eine besonders aggressive Tumorentität mit hoher Metastasierungsrate geht von den neoplastisch entarteten pigmentbildenden Zellen der Haut oder Schleimhäute, den sog. Melanozyten, aus. Das Metastasierungsrisiko und die Prognose sind direkt mit der histologischen Tumordicke assoziiert. Bei sehr frühen/dünnen Melanomen ist die Prognose exzellent und entspricht der Prognose in der Allgemeinbevölkerung. Entscheidend ist daher ihre frühzeitige Diagnose und leitliniengerechte chirurgische Therapie [1]. In der primär chirurgischen Entfernung richtet sich der Sicherheitsabstand nach der Tumordicke (TD): Bei In-situ-Melanomen sollte dieser 0,5 cm zu allen Seiten betragen, < 2,0 mm TD 1 cm und ≥ 2,0 mm TD 2 cm Abstand zu allen Seiten. Unter 1,0 mm TD wird ohne weitere Risikofaktoren keine weitere Diagnostik empfohlen. Erst ab 1,0 mm TD werden die Exstirpation des Sentinellymphknotens, Bildgebung und die Bestimmung von Tumormarkern im Serum empfohlen. Die Nachsorge erfolgt stadienabhängig alle 3 bzw. 6 Monate.

In Deutschland sind im Jahr 2008 knapp 18.000 Melanome neu diagnostiziert worden. Die Inzidenz in Deutschland beträgt ca. 20/100.000 und in Australien 50–60/100.000 Einwohner. Das Hauptmanifestationsalter liegt zwischen dem 45. und 60. Lebensjahr, und das Risiko, im Leben ein Melanom zu entwickeln, beträgt in Deutschland in etwa 1:200, in Australien 1:50. Risikofaktoren sind eine starke UV-Belastung mit wiederkehrenden Sonnenbrandschädigungen der Haut sowie erbliche Prädisposition. Die Aktivierung des Immunsystems ist ein Schlüsselfaktor in der Tumorabwehr des malignen Melanoms, sodass Krankheitszustände mit kompromittierter Immunkompetenz, z. B. die dauerhafte Immunsuppression nach Organtransplantation, Risikofaktoren der Kanzerogenese sind [1]. Analog stellt sich daher die Frage, inwiefern die RA per se bzw. ihre immunmodulierende pharmakotherapeutische Behandlung mit synthetischen oder biologischen DMARDs über eine Kompromittierung der Tumorimmunität das Risiko für die Melanomentstehung erhöht.

Unter den NMSC dominieren das BCC und SCC, die auch als sog. „weißer Hautkrebs“ bezeichnet werden. Sie gehören zu den häufigsten Neoplasien überhaupt und sind für etwa 40 % aller Malignome in der Bevölkerung verantwortlich [2], wobei das BCC ca. 4-fach häufiger als das SCC vorkommt. Metastasierungen treten beim BCC fast nie und bei SCC sehr selten auf. Für beide Formen der NMSC mit einem Erkrankungsgipfel um das 70. Lebensjahr sind neben einem prädisponierenden – hellen – Hauttyp chronische Exposition zu Kanzerogenen (z. B. Arsen) sowie die kumulative UV-Expositionsdosis weitere Risikofaktoren. Aktinische Keratosen, die noch weitaus häufiger als BCC und SCC vorkommen und an sonnenexponierten Arealen im höheren Lebensalter auftreten, sind potenzielle Vorstufen des SCC bzw. histologisch bereits initiale SCCs. Aktinische Keratosen können sich aber auch spontan wieder zurückbilden, und nur aus einem kleinen Teil der Läsionen entwickeln sich im Verlauf invasive SCCs. Eine chronische Immunsuppression nach Organtransplantation erhöht ebenfalls das Erkrankungsrisiko (für das BCC 10-fach und für das SCC 20- bis 100-fach [3]) und führt auch zu ungünstigeren Verläufen der üblicherweise weniger zu Metastasierung neigenden Neoplasien.

Vor dem Hintergrund der mit dem Alter steigenden Inzidenzraten der Hauttumoren analog zum Inzidenzgipfel der RA in der 6. Lebensdekade sowie aufgrund der Bedeutung immunologischer Kontrollmechanismen der Tumorprogression und Metastasierung fokussiert diese Übersichtsarbeit auf den Einfluss der immunmediierten Inflammationserkrankung per se, aber auch ihrer Therapie auf das Neuerkrankungs- und Rezidivrisiko für das Melanom sowie die NMSC. Limitationen ergeben sich durch die bewusste Beschränkung auf die häufigen Tumorentitäten des BCC, SCC und des malignen Melanoms. Keine Berücksichtigung finden hier kutane Lymphome und seltenere maligne Hauttumoren (wie Merkel-Zell-Karzinom u. a.) aufgrund des Fehlens ausreichend großer valider kontrollierter Datensätze.

Der Übersichtsarbeit liegt eine systematische Literaturrecherche zugrunde, ohne dass der Anspruch einer wissenschaftlichen Metaanalyse der verfügbaren Daten erhoben wird.

Die Literaturübersicht berücksichtigt die unter den nachfolgenden Stichworten in der Literaturrecherche bis 30.09.2015 in den Datenbanken MEDLINE, PubMed und EMBASE publizierten Daten sowie die auf den ACR (American College of Rheumatology)- bzw. EULAR (European League Against Rheumatism)-Kongressen bis einschließlich dem EULAR-Kongress 2015 publizierten Beiträge zu dieser Thematik: Melanom, NMSC, BCC, SCC, Anti-TNF, Etanercept, Adalimumab, Infliximab, Golimumab, Certolizumab, Rituximab, Abatacept, Tocilizumab, Anakinra, Ustekinumab, Methotrexat, Leflunomid, Sulfasalazin, (Hydroxy-)Chloroquin.

Insgesamt wurden präferenziell Registerdaten aus den verschiedenen Biologikaregistern in Europa und Nordamerika aus vorpublizierten Übersichten, Originalpublikationen, Metaanalysen und Kongressbeiträgen verwendet. Darüber hinaus wurden publizierte Sicherheitsdaten der zulassungsrelevanten Biologikastudien berücksichtigt (inklusive Verlaufsdokumentation der Open-Label-Extension), während Einzelfallberichte mit begleitenden Literaturübersichten keine systematische separate Auswertung erfahren haben.

Die aufgrund des Studiendesigns bzw. der repräsentativen Patientenzahlen berücksichtigten Literaturhinweise mit den wichtigsten Studienergebnissen bezüglich der medikamentenabhängigen Risiken sowohl unter Biologika als auch konventionellen synthetischen DMARDs (csDMARD) sind in Tab. 1 und 2 dargestellt. Nicht für alle Studien liegen dabei Angaben zur Risikoerhöhung des Auftretens von Hautneoplasien bei den therapierten RA-Patienten gegenüber der Gesamtbevölkerung als standardisierte Inzidenzratio (SIR) vor, in einigen Publikationen wird daher das Tumorrisiko als Hazard-Ratio (HR), Odds-Ratio (OR), oder Inzidenzraten-Ratio (IRR) aus dem Vergleich der Biologika-therapierten Gruppe zu Patienten unter einer csDMARD-Therapie angegeben. Für die Biologika ist dabei zurzeit die Datenlage am besten für die TNF-Blocker, während für andere Therapieprinzipien (B-Zell-Depletion, Interleukin-1- und -6-Blockade, Kostimulationsblockade) die verfügbaren Daten vorwiegend aus den Open-Label-Phasen der randomisierten klinischen Studien stammen und Registerdaten bisher nur in geringem Umfang vorliegen (Tab. 2). Die Daten zu konventionellen csDMARDs, insbesondere zur Nicht-MTX (Methotrexat)-Pharmakotherapie, sind ebenfalls spärlich (Tab. 2).

Die Ergebnisse der Literaturrecherche für das maligne Melanom sind in Tab. 1 detailliert dargestellt. Repräsentativ soll nachfolgend auf die gemeinsame Auswertung der europäischen Biologikaregister zum therapieassoziierten Melanomrisiko ausführlicher eingegangen werden [14]. Die Auswertungen der Register aus Portugal, Deutschland, UK, Dänemark und Schweden mit über 55.000 Patienten und einem Follow-up von 3 Mio. Patientenjahren weisen für die Biologika-naive RA-Population eine Inzidenzrate von insgesamt 160 Fällen/300.000 Patientenjahre aus. Hieraus ergab sich im Vergleich zur allgemeinen Bevölkerung in der ausgewerteten Gesamtpopulation mit einer SIR von 1,1 bei länderspezifischen Schwankungen zwischen 0 und 1,1 kein Hinweis auf ein erhöhtes Melanomrisiko.

In der Gruppe der mit TNF-Blockern therapierten Patienten wurden Daten aus Schweden, Dänemark, UK, Deutschland, Tschechien, der Schweiz, Italien und Portugal berücksichtigt und eine Inzidenzrate von 106 Fällen/242.000 Behandlungsjahren mit einer SIR von 1,2 ermittelt. Die Inzidenzraten-Ratio (IRR) der Patientengruppe unter TNF-Blocker-Therapie in Relation zu der mit synthetischen DMARDs behandelten ergab einen Wert von IRR = 1,1 (95 %-Konfidenzintervall: 0,8–1,6). Auch wenn damit eine sehr große europäische Studie keinen Beleg für ein erhöhtes Melanomrisiko nach TNF-Inhibitor-Exposition im Vergleich zur Gruppe Biologika-naiver Patienten ergeben hat, so erlaubt die Datenlage dennoch keinen sicheren Risikoausschluss. Dies beruht u. a. darauf, dass länderspezifische Unterschiede zu verzeichnen waren, die z. B. für Schweden und Dänemark zu SIR-Raten > 1,3 führten. Hierfür könnten unterschiedliche UV-Expositionen und -Suszeptibilitäten der Patienten, aber auch ein möglicher Bias durch unterschiedliche Tumorerfassungen (systematisches zentrales Tumorregister vs. Arztmeldebogensystem) bzw. Vernetzungsgrade der jeweiligen Register mit anderen epidemiologischen Datenquellen verantwortlich sein.

Diese vorsichtige Interpretation der hier aufgrund der Aktualität und Repräsentativität großer Patientenzahlen aus Europa ausführlicher dargestellten Registerstudie, die bisher ausschließlich als Kongressbeitrag [14] publiziert ist, wird durch die Ergebnisse der bereits als Vollpublikationen vorliegenden Studien zu diesem Thema (Tab. 1) gestützt. Die Publikationen weisen durchgängig ein erhöhtes Neuerkrankungsrisiko für Melanome unter einer TNF-Blocker-Therapie aus, obgleich ein Signifikanzniveau für diesen generellen Trend nur in 3 von 11 Studien (in Tab. 1 hervorgehoben) erreicht wird. In der Bewertung der Erhöhung des relativen Gesamtrisikos ist jedoch zu berücksichtigen, dass die mit der Biologikatherapie assoziierte absolute Fallzahlerhöhung sehr gering ist (in [12]: ca. 20/100.000 Behandlungsjahre), sodass erst nach der 1-jährigen Behandlung mehrerer 1000 RA-Patienten mit einer zusätzlich therapieinduzierten Melanomerkrankung gerechnet [11] werden muss und die generell positive Nutzen-Risiko-Bilanz der TNF-Blockade nicht beeinträchtigt erscheint. Wichtig ist jedoch eine erhöhte Vigilanz im Patientenmonitoring und eine Beachtung individueller Patientenrisiken. Für das Szenario der RA-Therapieinitiierung nach bereits vorbehandelter Melanomerkrankung liefert eine im britischen Biologikaregister (BSRBR) dokumentierte 18%ige Rezidivrate des Malignoms (in 3 von 17 Fällen) unter TNF-Blockern im Vergleich zur kompletten Rezidivfreiheit csDMARD-behandelter Patienten (n = 10) einen Warnhinweis [15].

Für die anderen Biologika liegen noch insgesamt spärliche Daten vor, jedoch sind in der gemeinsamen Auswertung der europäischen Biologikaregister (Tab. 1; [14]) 5000 Patienten unter Rituximab-Therapie aus Schweden, Dänemark, UK, Deutschland, Frankreich und der Schweiz berücksichtigt. Es wurden insgesamt 14 Melanomneuerkrankungen in 29.000 Patientenjahren registriert und eine SIR von 1,3, die jedoch unter Berücksichtigung des 95 %-Konfidenzintervalls statistisch nicht signifikant war, kalkuliert. Präliminare Daten wurden auch zu Tocilizumab auf einer Basis von 5800 Patientenjahren mit 5 Fällen und für Abatacept mit 2 Fällen/4800 Patientenjahre berichtet [14]. Aus diesen Inzidenzraten ergab sich rechnerisch durch Vergleich mit der Gesamtbevölkerung eine SIR von 2,7 (95 %-Konfidenzintervall: 0,6–10,1) für Tocilizumab und 1,3 (95 %-Konfidenzintervall: 0,2–7,6) für Abatacept, die aber jeweils unter Berücksichtigung der 95 %-Konfidenzintervalle kein Signifikanzniveau erreichten [14]. Insgesamt liegt zu diesem Biologika derzeit keine ausreichende Datenlage vor, um das Risiko bezüglich der Melanominzidenz valide abschätzen zu können.

Für die NMSC liegen die in Tab. 2 gelisteten Studien vor, die in weitgehender Übereinstimmung ein erhöhtes Risiko für das Auftreten in der RA-Population im Vergleich zur Gesamtbevölkerung ausweisen. Lediglich in 2 Studien [19, 20] sind die NMSC-Entitäten des SCC bzw. BCC separat analysiert. Hierbei finden sich keine Hinweise auf tumorspezifische Unterschiede für das in der RA-Population generell erhöhte NMSC-Risiko. Insgesamt ergibt sich aus den in der Tab. 2 berücksichtigten Studien zum NMSC-Neuerkrankungsrisiko für RA-Patienten unter biologischer DMARD-Therapie ein uneinheitliches Bild mit Studien, die eine erhöhte Inzidenzrate unter Anti-TNF-Therapie belegen [4, 6, 8, 16, 20], Studien mit einem Trend für ein erhöhtes Risiko unter TNF-Blockern ohne statistische Signifikanz [5, 7, 12] und Analysen, die keine Evidenzen einer NMSC-Assoziation zur TNF-Blocker-Therapie zeigen [17, 19].

Detaillierter soll auf die Studie von Raschou et al. [20] eingegangen werden, die an > 8000 mit Anti-TNF- und > 40.000 mit csDMARD behandelten RA-Patienten unter Hinzuziehung von Bevölkerungsdaten (N = 300.000 Individuen) aus Gesundheitsregistern ausgewertet wurden. Der Vorteil der auf dem ACR-Kongress publizierten Studie war die Verknüpfung der im schwedischen Biologikaregister (Artis) verfügbaren Verlaufsdokumentationen mit den in anderen nationalen Zentralregistern erfassten Daten (Populationsregister, Patientenregister, Krebsregister, Arzneimittelverordnungsregister und Todesfallregister). Es wurden dabei die Daten aus den Zeiträumen zwischen 1999 und 2012 berücksichtigt und die jeweiligen HR durch COX-Regressionsanalyse unter Berücksichtigung vielfältiger demografischer Daten, hautbezogener Variablen (Vorgeschichte bezüglich NMSC, Melanom, benigne dermatologische Komorbiditäten, nicht-RA-bezogene Immunsuppression) und anderer Komorbiditäten (andere Malignome, alloplastischer Gelenkersatz, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (chronic obstructive lung desease, COLD), koronare Herzkrankheit, Diabetes) als Kovariaten ausgewertet. Für die Allgemeinbevölkerung standen Daten aus > 2 Mio. Personenjahren, für die Biologika-naiven Patienten aus > 200.000 Patientenjahren und für die Individuen unter TNF-Inhibitoren aus > 34.000 Patientenjahren zur Verfügung. Eine Auswertung erfolgte für das SCC gesamt sowie differenziert nach invasiven und nichtinvasiven Verläufen und für das BCC. Insgesamt ergab sich dabei für das SCC eine gegenüber der Gesamtpopulation knapp verdoppelte HR ohne wesentliche Unterschiede zwischen invasivem und nichtinvasivem SCC während für das BCC die HR mit 1,3 (95 %-Konfidenzintervall: 1,3–1,5) nur leicht erhöht war. Im Vergleich zur Biologika-naiven Population wurde für die mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten ein leicht erhöhtes SCC-Gesamtrisiko (HR = 1,3, 95 %-Konfidenzintervall: 1,1–1,6) ermittelt. Diese Risikoerhöhung unter Anti-TNF-Therapie betraf ausschließlich das nichtinvasive SCC. Unter Berücksichtigung der Zeitdauer des Auftretens der Karzinome unter TNF-Blockade ergab sich dabei innerhalb der ersten 6 Monate nach Initiierung eine erhöhte HR = 2,1 (95 %-Konfidenzintervall: 1,1–4,0) mit abnehmender Tendenz bei zunehmender Therapiedauer (5 Jahre: HR = 1,2; 95 %-Konfidenzintervall: 1,0–1,6). Hier ist denkbar, dass neben einer tatsächlich initial gesteigerten Rate auch eine vermehrte Detektionsrate bereits vor Anti-TNF-Therapie prävalenter Karzinome durch ein intensiviertes Patientenmonitoring nach Biologikainitiierung eine Rolle spielt. Für das BCC ergab sich im Vergleich der RA-Patienten unter TNF-Blocker-Therapie mit der Kontrollgruppe unter konventioneller synthetischer DMARD-Behandlung eine leichte Erhöhung des Risikos (HR = 1,2; 95 %-Konfidenzintervall: 1,0–1,4).

Zusammenfassend sprechen die Daten für ein verdoppeltes Risiko des Auftretens eines SCC in einer Biologika-naiven RA-Population gegenüber der Gesamtbevölkerung mit einem kurzfristigen zusätzlichen Anstieg der HR nach TNF-Inhibitor-Initiierung, evtl. begünstigt durch die gesteigerte Neuentdeckungsrate im Rahmen der mit dem Therapiewechsel intensivierten Patientenüberwachung. Für das BCC ergibt sich ein gegenüber der Gesamtbevölkerung marginal erhöhtes Risiko in der Biologika-naiven RA-Population ohne nennenswerten Anstieg unter TNF-Inhibitor-Therapie. Insgesamt stellt daher die RA per se – ggf. auch im Zusammenhang mit der konventionellen synthetischen DMARD-Therapie – einen stärkeren Risikofaktor für das Auftreten von NMSC dar als die TNF-Inhibitor-Therapie. So spricht die Studie von Chakravarty et al. [16] für eine NMSC-Risikoerhöhung durch MTX in der Kombination mit TNF-Inhibitoren und identifiziert in der multivariaten Analyse Prednison als unabhängigen Risikofaktor, während MTX bzw. Leflunomid in Monotherapie ohne Einfluss waren.

In diesem Zusammenhang ist ein Kongressbeitrag über die Auswertung von Medicare-Daten aus den Jahren 2006 bis 2011 mit der Identifizierung von 5994 RA-Patienten mit einem vordiagnostizierten NMSC, die im Beobachtungsintervall 847 NMSC-Zweiterkrankungen entwickelten [21], interessant. In dieser Auswertung konnte gezeigt werden, dass eine fortgesetzte MTX-Therapie von länger als 1 Jahr Dauer zu einer signifikanten Erhöhung der HR für das Auftreten eines Zweittumors führte (1,24, 95 %-KI: 1,03–1,49). Ein hypothetisches Erklärungsmodell könnte ein photosensibilisierender Effekt von MTX darstellen, da gezeigt werden konnte, dass die Anwendung photosensibilisierender Agenzien mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von NMSC assoziiert ist [22]. Die oben erwähnte Medicare-Studie [21] ergab auch, dass eine TNF-Inhibitor-Therapie mit einem numerisch leicht erhöhten, aber statistisch nicht signifikanten NMSC-Risiko behaftet war. Es waren auch keine signifikanten Assoziationen zu einer Rituximab- oder Abatacept-Therapie detektierbar [23].

Biologika sind in der Dermatologie neben den Hauptindikationen der Psoriasis und Psoriasisarthritis (PsA) auch für die Hidradenitis suppurativa (Adalimumab) und die Urtikaria (Omalizumab: ein monoklonaler Anti-IgE-Antikörper) zugelassen. Für 3 TNF-Blocker (Adalimumab, Etanercept, Infliximab) sowie Antikörper gegen Interleukin-12/23 (Ustekinumab) und seit Kurzem auch Interleukin-17A (Secukinumab) besteht eine Zulassung für die Therapie sowohl der Psoriasis als auch der PsA. Die Zulassung der TNF-Blocker Golimumab und Certolizumab ist auf das Indikationsgebiet der PsA beschränkt. Psoriasispatienten unterscheiden sich von RA-Patienten in gewissen Aspekten, die Einfluss auf das Hautkrebsrisiko haben: Da sich die Psoriasis durch UV-Exposition in den allermeisten Fällen bessert, setzen sich viele Patienten in der Freizeit und im Urlaub über viele Jahre/Jahrzehnte regelmäßig der natürlichen Sonne oder Höhensonnengeräten aus oder werden mit UV-Licht behandelt. Dies ist eine mögliche Erklärung dafür, dass die NMSC-Rate bei Psoriasispatienten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung leicht erhöht ist.

Eine längerfristige Therapie mit Immunsuppressiva und/oder Biologika kann das Risiko für Melanome und/oder NMSC nochmals erhöhen. Hierbei gibt es jedoch deutliche Unterschiede zwischen den einzelnen Therapien [24, 25].

In einer holländischen prospektiven Beobachtungsstudie von Patienten unter TNF-Blockern entwickelten Psoriasispatienten früher und zahlreicher NMSC im Vergleich zu RA-Patienten [26]. Zu Adalimumab, Etanercept und Ustekinumab liegen publizierte, kontrollierte Langzeitstudien über bis zu 5 Jahre bei Psoriasis vulgaris vor. Hierbei wurde weder kurzfristig noch langfristig ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Hautkrebs beobachtet. Auch im deutschen Psoriasisregister PsoBest konnten keine signifikanten Signale für ein erhöhtes Risiko identifiziert werden [27].

In der zusammenfassenden Bewertung der aktuellen wissenschaftlichen Datenlage kann die Schlussfolgerung gezogen werden, dass bei RA-Patienten das Risiko, an einem Hauttumor zu erkranken, erhöht ist. Insgesamt sind die unter TNF-α-Hemmern beobachteten erhöhten Inzidenzen von Hauttumoren im Vergleich zu synthetischen konventionellen DMARDs nicht als alarmierende Sicherheitssignale zu deuten. Ein zurückhaltender Einsatz wird allerdings für den Fall einer positiven Hauttumoranamnese – insbesondere bei vorbekanntem Melanom – seitens der Fachgesellschaften empfohlen (s. ACR in Tab. 3). Die Präferenzempfehlungen für alternative, nicht-TNF-blockierende DMARDs sind dabei weniger durch die Studienlage, die derzeit für diese Substanzen in der RA noch relativ dünn ist, gestützt, als vielmehr durch theoretische Überlegungen zu den potenziell aufgrund ihrer Wirkmechanismen zu erwartenden Beeinträchtigungen der protektiven Tumorimmunität begründet.