Lipidtropfen-assoziierte Proteine

Die hepatozelluläre Steatose ist die häufigste Lebererkrankung in den westlichen Industrieländern und Grundlage von Steatohepatitis, Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom. Die Lipidtropfen-assoziierten Proteine Perilipin, Adipophilin, TIP47, S3-12 und MLDP (Perilipine 1–5, PAT-Proteinfamilie) regulieren Bildung, Aufrechterhaltung und Abbau von Lipidtropfen. So verhindert das Fehlen von Perilipin in der Maus die Entstehung einer Adipositas, das Fehlen von Adipophilin oder TIP47 die Entwicklung einer Fettleber. In Langzeitzellkulturmodellen sowie in Leberbiopsien von Patienten mit verschiedenen akuten und chronischen Lebererkrankungen werden Lipidtropfen-assoziierte Proteine sequentiell an Lipidtropfen rekrutiert und über PPARα („peroxisome proliferator-activated receptor“) und PPARγ sowie posttranskriptionell über alternatives Spleißen, Lipidtropfenfusion und Lipolyse reguliert. Während TIP47 („tail-interacting protein of 47kDa“)und MLDP („myocardial lipid droplet protein“) kleine, neu gebildete Lipidtropfen bei akuter mikrovesikulärer Steatose charakterisieren, stellt Adipophilin einen robusten generellen Marker für Lipidtropfen auch in anderen Zelltypen dar. Perilipin hingegen ist wichtig ist für die Langzeitspeicherung von Lipiden bei makrovesikulärer Steatose und steuert über hormonabhängige Phosphorylierung die Lipolyse. Bei maligner Transformation kommt es zu einer vermehrten Bildung kleiner Lipidtropfen und einer Überexpression der assoziierten Proteine Adipophilin, TIP47 und MLDP, möglicherweise als Ausdruck einer veränderten Stoffwechsellage der Tumorzellen, analog einem Warburg-Effekt. Adipophilin korreliert hierbei positiv mit der Proliferationsrate. Bei Herunterregulation von TIP47 und/oder Adipophilin in Kulturzellen über siRNA („small interfering RNA“) oder shRNA („small hairpin RNA“) werden weniger, jedoch tendenziell größere Lipidtropfen gebildet, mit insgesamt reduzierter Neutralfetteinlagerung.