Der klinischen Relevanz von Lipoprotein(a) [Lp(a)] als kardiovaskulärer Risikofaktor wird aktuell nur bedingt die notwendige Bedeutung beigemessen. Es gilt zu klären, welchen Einfluss erhöhte Lp(a)-Werte auf die Entstehung und den Schweregrad einer koronaren Herzkrankheit (KHK) hat.
In einer retrospektiven Analyse erfolgte die Auswertung von 31.274 Patienten, die erstmals stationär aufgenommen wurden. Es wurden Patienten verglichen mit isoliert erhöhtem Lp(a) (> 110 mg/dl) und normwertigen Lp(a) (< 30 mg/dl), mit steigenden Lp(a)-Konzentrationen (30–60 mg/dl, 61–90 mg/dl, 91–110 mg/dl) und in einer dritten Analyse mit zusätzlich erhöhtem LDL-Cholesterin und HBA1c.
Die Patienten mit hohem Lp(a) wiesen im Vergleich zu denen mit normwertigem Lp(a) signifikant häufiger eine fortgeschrittene KHK auf bei einem Anteil der Dreigefäßerkrankungen von 50,2 vs. 25,1 %, hatten anamnestisch signifikant häufiger einen Myokardinfarkt (34,6 vs.16,6 %; p < 0,001), eine operative Myokardrevaskularisation (40,8 vs. 20,8 %; p < 0,001) und eine Koronarintervention (55,3 vs. 33,6 %; p < 0,001) durchgemacht. Auffällig ist ein deutlicher Geschlechtsunterschied zu Ungunsten der männlichen Patienten in der Ausbildung und des Schweregrades der KHK. Das Risiko für eine KHK (Odds Ratio) war bei Lp(a) ≥ 110 mg/dl um das 5,5-fache erhöht. Bei Patienten mit zusätzlich erhöhtem LDL und HbA1c war keine zusätzliche Erhöhung der KHK-Häufigkeit und Anstieg des Schweregrades zu verzeichnen.
Mit steigender Lp(a)-Konzentration nehmen Manifestation und Schweregrad der koronaren Herzkrankheit zu. Zusätzliche Risikofaktoren führen zu keiner Agravierung in der Manifestation der koronaren Herzkrankheit.
Einleitung
Lp(a) – erstmals 1963 von Kare Berg beschrieben – gehört zur Klasse der cholesterinreichen, apo-B-haltigen Lipoproteine des menschlichen Plasmas [2]. Es besteht aus einem Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Partikel und dem Lp(a)-spezifischen Glykoprotein Apolipoprotein-a [Apo(a)]. Die Struktur des Apo(a) setzt sich aus Aminosäuresequenzen zusammen, die als „Kringels“ bezeichnet werden. Die Struktur ist genetisch festgelegt und unterscheidet sich in Ihren Isoformen in der Häufigkeit des Kringel-IV-Typ 2. Apo(a) ist in seiner Struktur zu 90 % homolog zu Plasminogen, hat jedoch keine fibrinolytische Wirkung wie Plasminogen, Blutgerinnsel aufzulösen. Lp(a) hat somit atherogene Eigenschaften wie LDL und thrombogene Eigenschaften durch die Homogenität zu Plasminogen.
Die Bedeutung von Lp(a) als Risikofaktor für eine koronare Herzkrankheit wird kontrovers diskutiert [7, 33]. Es liegen nur wenige Daten über die Auswirkung auf den Koronarstatus und kardiale Ereignisse bei einer isolierten exzessiven Lp(a)-Erhöhung vor [20].
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In einer retrospektiven Analyse durch Auswertung von Patientendaten des Herz- und Diabeteszentrum NRW sollte Folgendes geklärt werden:
a.
Gibt es bei isolierter, exzessiver Lp(a)-Erhöhung Geschlechtsunterschiede in der Manifestation der koronaren Herzkrankheit?
b.
Lässt sich ein Schwellenwert bei steigender Lp(a)-Konzentration in der Manifestation der koronaren Herzkrankheit nachweisen?
c.
Wie wirken sich zusätzliche Risikofaktoren auf Manifestation der koronaren Herzkrankheit aus?
Patienten und Methoden
Retrospektiv wurden die Datensätze von 31.274 Patienten ausgewertet, die erstmalig im Herz- und Diabeteszentrum NRW aufgenommen wurden.
In einer ersten Analyse wurden Patienten mit einem HbA1c ≤ 6,1 %, einem LDL < 130 mg/dl sowie bekanntem Koronarstatus ausgewählt. Die insgesamt 265 Patienten mit einer Lp(a)-Konzentration ≥ 110 mg/dl wurden nach Matching bezüglich Alter und Geschlecht mit einer Gruppe aus 319 Patienten mit einem Lp(a) < 30 mg/dl verglichen.
In einer zweiten Analyse wurden Patienten mit zunehmender Lp(a)-Konzentration sowie einem HbA1c ≤ 6,1 %, einem LDL < 130 mg/dl und koronarangiographisch dokumentiertem Koronarstatus ausgewählt (s. Tab. 1). Insgesamt kamen in den unterschiedlichen Gruppen 2119 Patienten zur Auswertung.
Tab. 1
Analyse von Patienten mit zunehmender Lp(a)-Konzentration
Lp(a)-Gruppe (mg/dl)
KHK
Gesamt
Nein
1-GE
2-GE
3-GE
≤ 5,0
Anzahl
225
26
22
26
299
Innerhalb der Lp(a)-Gruppe (%)
75,3
8,7
7,4
8,7
100,0
5,1–10
Anzahl
77
9
6
8
100
Innerhalb der Lp(a)-Gruppe (%)
77,0
9,0
6,0
8,0
100,0
10,1–15
Anzahl
99
18
14
24
155
Innerhalb von Lp(a)-Gruppe (%)
63,9
11,6
9,0
15,5
100,0
15,1–20
Anzahl
38
9
8
10
65
Innerhalb der Lp(a)-Gruppe (%)
58,5
13,8
12,3
15,4
100,0
20,1–25
Anzahl
104
34
27
50
215
Innerhalb der Lp(a)-Gruppe (%)
48,4
15,8
12,6
23,3
100,0
25,1–30
Anzahl
73
22
18
44
157
Innerhalb der Lp(a)-Gruppe (%)
46,5
14,0
11,5
28,0
100,0
30,1–40
Anzahl
96
30
22
56
204
Innerhalb der Lp(a)-Gruppe (%)
47,1
14,7
10,8
27,5
100,0
40,1–50
Anzahl
71
20
11
38
140
Innerhalb der Lp(a)-Gruppe (%)
50,7
14,3
7,9
27,1
100,0
50,1–60
Anzahl
56
14
22
43
135
Innerhalb der Lp(a)-Gruppe (%)
41,5
10,4
16,3
31,9
100,0
60,1–90
Anzahl
44
51
39
90
224
Innerhalb der Lp(a)-Gruppe (%)
19,6
22,8
17,4
40,2
100,0
90,1–110
Anzahl
35
32
32
62
161
Innerhalb der Lp(a)-Gruppe (%)
21,7
19,9
19,9
38,5
100,0
> 110
Anzahl
46
37
48
133
264
Innerhalb der Lp(a)-Gruppe (%)
17,4
14,0
18,2
50,4
100,0
Gesamt
Anzahl
964
302
269
584
2119
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In einer dritten Analyse sollte die Auswirkung zusätzlich bestehender Risikofaktoren wie erhöhtes LDL-Cholesterin und eine diabetische Stoffwechsellage (erhöhtes HbA1c) auf die Manifestation der koronaren Herzkrankheit untersucht werden (s. Tab. 2). Aus dem Gesamtkollektiv wurden 953 Patienten (603 männliche, 350 weibliche) in vier Stoffwechselgruppen statistisch ausgewertet.
Tab. 2
Untersuchung der Auswirkung zusätzlicher Risikofaktoren
KHK
Stoffwechselgruppe
Lp(a) niedrig LDL und HbA1c niedrig
Lp(a) hoch, LDL und HbA1c niedrig
Lp(a) hoch, LDL hoch, HbA1c niedrig
Lp(a), LDL und HbA1c hoch
Nein
Anzahl
150
45
80
19
Anteil von Stoffwechselgr (%)
47,0
17,0
28,7
21,3
1 GE
Anzahl
50
37
50
17
Anteil von Stoffwechselgr (%)
15,7
14,0
17,9
19,1
2 GE
Anzahl
39
49
48
8
Anteil von Stoffwechselgr (%)
12,2
18,5
17,2
9,0
3 GE
Anzahl
80
134
101
45
Anteil von Stoffwechselgr (%)
25,1
50,6
36,2
50,6
Die statistischen Auswertungen erfolgten mit SPSS für Windows, Version 19.0 (SPSS Inc., USA). Die metrischen Variablen wurden als Mittelwerte/Standardabweichungen dargestellt. Bei allen durchgeführten Tests wurde eine zweiseitige Signifikanzüberprüfung vorgenommen, wobei für alle statistischen Verfahren ein p-Wert < 0,05 als statistisch signifikant angenommen wurde.
Ergebnisse
Patienten mit hohem Lp(a) wiesen signifikant häufiger eine fortgeschrittene KHK auf mit einem Anteil an Dreigefäßerkrankung (3-GE) von 50,2 vs. 25,1 %. Das Risiko für eine KHK (OR) war bei Lp(a) ≥ 110 mg/dl um das 5,5-fache erhöht. Bei der Analyse der Schwere der KHK wiesen Männer deutlich unterschiedliche Befunde im Vergleich zu den untersuchten Frauen auf. Eine Eingefäßerkrankung (1-GE) wurde nachgewiesen bei 11,7 % (n = 21/179) der Männer und 18,6 % (n = 16/86) der Frauen. Zweigefäßerkrankungen (2-GE) waren bei 19,4 % (n = 35/179) der Männer und 16,2 % (n = 14/86) der Frauen nachweisbar. 58,3 % (n = 105/179) der Männer wiesen eine Dreigefäßerkrankung (3-GE) auf, im Gegensatz waren nur 33,3 % (n = 29/86) Frauen betroffen.
Das Alter bei den Patienten mit erhöhten Lp(a)-Konzentrationen war bei Erstmanifestation der KHK im Mittel um ca. 5 Jahre signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe (Median: 61,9 vs. 66,6 Jahre).
Patienten mit hohem Lp(a) hatten anamnestisch signifikant häufiger einen Myokardinfarkt (34,6 vs.16,6 %; p < 0,001), eine operative Myokardrevaskularisation (40,8 vs. 20,8 %; p < 0,001) und eine Koronarintervention (55,3 vs 33,6 %; p < 0,001) durchgemacht.
In einer zweiten Analyse wurden die Daten von 2119 Patienten mit steigender Lp(a)-Konzentration untersucht (Tab. 1).
Auffällig ist, dass schon bei einer Lp(a)-Konzentration zwischen 25,1–30 mg/dl, dem oberen Normwert für Lp(a), 53,5 % der Untersuchten (14,0 % 1-GE, 11,5 % 2-GE, 28 % 3-GE) eine KHK aufwiesen; bei einer Lp(a)-Konzentration > 110 mg/dl wurde in 82,6 % der Fälle eine KHK nachgewiesen (14,0 % 1-GE, 18,2 % 2-GE, 50,4 % 3-GE). Mit steigender Lp(a)-Konzentration zeigte sich eine zunehmende Häufung der Dreigefäßerkrankung (Abb. 1).
Abb. 1
Koronarstatus bei den verschiedenen Lp(a)-Gruppen
×
In der dritten Analyse sollte der Einfluss zusätzlich bestehender Risikofaktoren beurteilt werden.
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Insgesamt wurden aus dem Gesamtkollektiv unter Berücksichtigung der Einschlusskriterien 953 Patienten ausgewählt. Die Gruppeneinteilung unter Berücksichtigung von Lp(a), LDL und dem HbA1c wurde in vier Stoffwechselgruppen vorgenommen:
In Stoffwechselgruppe 0 mit niedrigem Lp(a) wiesen 25,1 % (n = 80) der Patienten eine 3-GE auf. Im Patientenkollektiv der Stoffwechselgruppe 1 mit erhöhtem Lp(a) und niedrigem LDL und HbA1c wurden mit 50,6 % (n = 134) doppelt so viele Patienten mit einer 3-GE diagnostiziert, während in Stoffwechselgruppe 2 und 3 mit zusätzlich erhöhtem LDL bzw. HbA1c kein weiterer Anstieg der 3-GE zu verzeichnen war (Tab. 2).
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Diskussion
Ein Lp(a) > 30 mg/dl gilt allgemein als pathologisch, wobei über die Bedeutung exzessiv erhöhter Werte wenig bekannt ist [6, 8, 13, 25, 26, 27, 41]. Sehr hohe Lp(a)-Konzentrationen über 100 mg/dl sind sehr selten [16, 21] zur Auswertung gekommen.
Zahlreiche Studien belegen [3, 5, 13, 17‐19, 24, 28, 36, 40‐42, 45, 46], dass hohe Lp(a)-Plasmakonzentrationen als Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen zu werten sind. Über die Ausprägung der KHK bei erhöhtem Lp(a) liegen nur wenige Daten vor [47].
Die Auswertung der in der ersten Analyse ermittelten Daten zeigte eine signifikant höhere Inzidenz für eine 3-GE bei den Patienten mit hohen Lp(a)-Serumspiegeln (52,0 vs 25,2 %).
In der Zusammenschau zeigt die geschlechtsdifferente Untersuchung, dass Männer häufiger und schwerer in Abhängigkeit von der Höhe des Lp(a)-Spiegels an KHK erkrankten, dass aber auch bei Frauen ein hoher Lp(a)-Spiegel mit erhöhten Risiken für KHK einhergeht.
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Untersucht man die Literatur hinsichtlich des Alters der Patienten bei Bekanntwerden der KHK, so ist festzustellen, dass die Manifestation der KHK mit steigenden Lp(a)-Spiegeln vornehmlich jüngere Populationen betrifft [4, 8, 9‐12, 22, 29, 32, 39, 44].
Anhand der Daten konnte gezeigt werden, dass das Alter bei den Patienten mit erhöhten Lp(a)-Konzentrationen bei Erstmanifestation der KHK im Mittel um ca. fünf Jahre signifikant niedriger war als in der Vergleichsgruppe.
Bei der Frage nach einem Schwellenwert für das Auftre-ten einer KHK wird in der Literatur auf den stufenweisen Anstieg des Risikos für einen Myokardinfarkt bei ansteigender Lp(a)-Konzentration hingewiesen [20]. Ein Schwellenwert konnte nicht ermittelt werden. Keine Angaben liegen vor über den Schweregrad der KHK bei ansteigender Lp(a)-Konzentration.
In dem untersuchten Patientenkollektiv lag bei noch normwertiger Lp(a)-Konzentration die Inzidenz der KHK bei über 53,5 %. Mit steigender Lp(a)-Konzentration ist sowohl ein Anstieg der KHK-Manifestation (Lp(a) > 110 mg/dl: 80,2 % KHK) als auch eine Zunahme des Schweregrades (3-GE 50,4 %) feststellbar. Ein eindeutiger Schwellenwert war nicht festzustellen (Abb. 1).
In der Literatur wird ein modulierender Effekt von Lp(a) auf das KHK-Risiko diskutiert [1, 31, 32, 35, 36, 38, 39], wobei einige Autoren einen additiven Effekt von Risikofaktoren und erhöhtem Lp(a) beschreiben [15, 43].
Im vorliegenden Kollektiv wiesen Patienten aus Stoffwechselgruppe 0 mit 53 % den geringsten Anteil mit einer KHK-Manifestation auf. In der Stoffwechselgruppe 1 bei Patienten mit isoliert erhöhtem Lp(a) nahm die Rate der KHK im Vergleich zur Gruppe ohne dokumentierte Stoffwechselstörungen signifikant zu. Bei der genauen Einteilung der koronaren Herzerkrankungen in 1-, 2- und 3-GE stach hervor, dass in Stoffwechselgruppe 1 die 3-GE mit 50,6 % doppelt so häufig auftrat wie in Stoffwechselgruppe 0. Die Rate an Patienten mit einer 3-GE stieg weder bei zusätzlich erhöhtem LDL noch bei erhöhtem LDL und HbA1c, wie erwartet, nicht weiter an.
Zusammenfassung
In dem untersuchten Patientenkollektiv lässt sich eindeutig ein Geschlechtsunterschied zu Ungunsten der männlichen Patienten in Form einer erhöhten Inzidenz der koronaren Herzkrankheit, insbesondere in der Ausbildung einer Mehrgefäßerkrankung bei steigender Lp(a)-Konzentration nachweisen, assoziiert mit einer höheren Rate an Myokardinfarkten, Koronarinterventionen und einer früheren Erstmanifestation von kardialen Ereignissen.
Schon bei einer Lp(a)-Konzentration zwischen 25,1 und 30,0 mg/dl wies das untersuchte Patientenkollektiv in über 50 % der Fälle eine KHK mit überwiegender Ausbildung einer 3-GE auf. Ab einer Lp(a)-Konzentration > 90 mg/dl stieg die Rate auf über 80 % an.
Zusätzliche Risikofaktoren wie erhöhtes LDL-Cholesterin und eine diabetische Stoffwechsellage scheinen in dem untersuchten Kollektiv keinen Einfluss auf die Ausbildung und den Schweregrad der koronaren Herzkrankheit zu haben.
Die erhobenen Daten belegen eindrucksvoll, dass ein erhöhtes Lp(a) als bedeutsamer Risikofaktor für eine koronare Herzkrankheit zu werten ist. Bei der Erstellung des kardiovaskulären Risikoprofils sollte dieser Faktor mit erfasst werden. Bei einer Lp(a)-Konzentration > 100 mg/dl ist eine weiterführende Diagnostik gerechtfertigt, da mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Mehrgefäßerkrankung zu erwarten ist.
Die Lipidapherese ist derzeit bei aktuell fehlender medikamentöser Beeinflussung nachweislich die einzige effektive Therapieoption bei erhöhter Lp(a)-Konzentration [23].
Interessenkonflikt
K.-P. Mellwig, C. Schatton, B. Biermann, T. Kottmann, D. Horstkotte und F. van Buuren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
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