Molekulare und metabolische Veränderungen in humanen klarzelligen Leberherden

Die Aktivierung der AKT/mTOR- und Ras/MAPK-Signalwege sowie des lipogenen Phänotyps sind im humanen hepatozellulären Karzinom und im Insulin-induzierten Hepatokarzinogenesemodell der Ratte in den frühesten präneoplastischen Läsionen, den klarzelligen Herden veränderter Hepatozyten („clear cell coci“, CCF), nachweisbar. CCF wurden auch in der humanen Leber beschrieben, bisher aber nicht auf ihre molekularen und metabolischen Eigenschaften hin charakterisiert. In dieser Studie wurden sporadisch auftretende CCF in einem Kollektiv humaner nicht-zirrhotischer Leberresektate histologisch, histo- und immunhistochemisch, elektronenmikroskopisch sowie molekularpathologisch untersucht. Humane CCF treten in ~ 33 % der Fälle in nicht-zirrhotischem Lebergewebe auf. Sie speichern kräftig Glykogen in ihrem Zytoplasma, insbesondere durch eine verminderte Aktivität des glukoneogenetischen Enzyms Glukose-6-Phosphatase. Die Hepatozyten zeigen eine Heraufregulation der protoonkogenen Signalwege von AKT/mTOR und Ras/MAPK, des Insulinrezeptors sowie von Glukosetransportern, Enzymen der Glykolyse und der De-novo-Lipogenese. Die Proliferationsaktivität ist um das doppelte gegenüber dem extrafokalen Lebergewebe erhöht. Klarzellige Herde veränderter Hepatozyten sind auch beim Menschen metabolisch und proliferativ aktive Läsionen, die häufig in nicht-zirrhotischen Lebern auftreten. Sie ähneln den aus Tiermodellen bekannten präneoplastischen Herden in ihrer Morphologie, ihrem Glykogenspeicherverhalten, in ihren Proteinexpressionsmustern von Signalwegen und der Aktivierung des lipogenen Phänotyps sehr, die auch beim hepatozellulären Karzinom des Menschen gefunden wurden. Es liegt deshalb nahe, dass die klarzelligen Leberherde auch beim Menschen sehr frühe Läsionen in der Hepatokarzinogenese darstellen.