Strategien zur Vernetzung von Biobanken

Moderne biomedizinische Forschung ist zunehmend auf umfangreicheres und spezielleres Biomaterial angewiesen [1]. Dieses wird in epidemiologischen Biobanken (auch populationsbezogene Biobanken genannt) oder klinischen Biobanken aufbewahrt [2]. In der deutschen Forschungslandschaft finden sich sowohl eine Vielzahl kleiner Biobanken mit nur wenigen hundert Proben – aus einer bestimmten Studie oder zu einem bestimmten (manchmal seltenem) Krankheitsbild – als auch sehr große, zentralisierte Biobanken mit hunderttausenden von Proben, in denen z. B. die Biomaterialien aus allen Projekten eines Forschungsstandorts gemeinsam gesammelt werden. Auch wenn die neuere Entwicklung zur Etablierung entsprechender Qualitätsstandards zur Zentralisierung (und damit zu größeren Biomaterialsammlungen) beiträgt – vgl. z. B. die fünf deutschen BMBF-geförderten (Bundesministerium für Bildung und Forschung) zentralisierten Biomaterialbanken (cBMB, [3, 4]) oder die nationalen Biobanken in Estland, Island, Luxemburg und Großbritannien [5] – so stehen Forscher dennoch weiterhin vor der Herausforderung, dass die Proben- und Datenbestände einer einzelnen Biobank nicht ausreichen, um für statistisch valide Analysen ausreichend große Kollektive zu generieren [2]. Daraus resultiert häufig die Suche nach Kooperationspartnern, die in gleichem Maße molekular gut charakterisiertes Biomaterial (inklusive der zugehörigen Probandendaten) für ähnliche Probandenphänotypen zu einem multizentrischen Projekt beisteuern können.

Die sog. „Vernetzung von Biobanken“ soll daher die Suche nach Kooperationspartnern mit geeignetem Biomaterial (oft spricht man allgemein von der „biobankenübergreifenden Probensuche“) unterstützen, ohne dass die Proben selbst dafür zentralisiert gelagert werden müssen. Sie kann sowohl auf Ebene eines einzelnen Landes – z. B. koordiniert über den Deutschen Biobankknoten („German Biobank Node“, GBN, [6] – als auch europaweit – koordiniert durch die seit 2014 etablierte paneuropäische Biobankeninfrastruktur BBMRI-ERIC („Biobanking and BioMolecular Resources Research Infrastructure-European Research Infrastructure Consortium“, [7] – etabliert werden. Auch außerhalb Europas gibt es Initiativen. Als Beispiel sei der „Biospecimen Resource Locator“ des US-amerikanischen „National Cancer Institute“ (NCI) genannt [8].

Zur IT-technischen Umsetzung einer solchen Vernetzung gibt es eine Vielzahl von Ansätzen und Strategien mit jeweils eigenen Anwendungsfällen sowie Vor- und Nachteilen. Unseren Vorschlag für eine projektunabhängige Klassifikation bestehender Strategien zur Vernetzung von Biobanken zeigt Abb. 1. Er unterscheidet 3 Kriterien: a) Die Granularität der die Biobanken/Proben beschreibenden Daten, b) den Speicherort derselben und c) den Grad an Automatisierung, mit dem Suchverfahren ausgeführt werden. Mittels dieser Kriterien werden bestehende Ansätze im Folgenden vorgestellt. Anschließend wird ein Konzept umrissen, das diese Ansätze in einer integrierten IT-Plattform nutzbar macht und so Forschern ein Werkzeug zur Suche nach geeignetem Biomaterial auf europäischer Ebene an die Hand geben soll.

Allen Vernetzungsstrategien ist gemein, dass die Probensuche keine Zentralisierung des Materials selbst erfordert. Vielmehr läuft sie auf den die Proben charakterisierenden Merkmalen sowie auf den die Probenspender charakterisierenden klinischen Daten ab. Folglich müssen die Daten, die Biobanken und ihre Proben beschreiben, durchsuchbar bzw. auffindbar gemacht werden. Ein erstes Entscheidungskriterium hierfür stellt die Granularität der Biobank-/Probendaten dar:

Grundlegende Voraussetzung für die im Rahmen von Suchdiensten erforderliche Datenintegration ist ein gemeinsames Verständnis der Biobanken und der Dienste über die semantische Interpretation der probenbeschreibenden Daten. Dieses kann aufgrund unterschiedlicher Dokumentationspraxen der Biobanken nicht vorausgesetzt werden. Die Überwindung dieser semantischen Heterogenität wurde von Riegman et al. [1] als „full-blown annotation problem“ bezeichnet. Es wurde bislang zumeist mittels eines gemeinsam abgesprochenen Datensatzes und einer zugehörigen Vereinheitlichung aller darin enthaltenen Merkmale und deren Ausprägungsmöglichkeiten angegangen. Dieser Datensatz, den alle datenliefernden Biobanken bedienen können müssen, wird also als „kleinster gemeinsamer Nenner“ gebildet und daher auch oft „Minimaldatensatz“ genannt. Um am Suchdienst teilzunehmen, müssen IT-Verantwortliche der Biobanken die jeweils lokal im LIMS vorliegenden Attribute auf die jeweilige Entsprechung in diesem gemeinsamen Datensatz abbilden und beim Export entsprechend umschreiben. Dies ist allerdings nur realisierbar, wenn eine 1:1-Abbildung zwischen Merkmalen sowie auch deren Merkmalsausprägungen möglich ist. Ansätze zum Umgang mit komplexeren Abbildungsszenarien sind z. B. in Mate et al. [22] beschrieben.

Prinzipbedingt problematisch an jedem Minimaldatensatz ist erstens, dass Daten ausschließlich in der konsentierten Datensatzbreite zur Verfügung stehen. Erfasst also eine Biobank darüber hinausgehende Informationen, stehen diese im Suchdienst nicht zur Verfügung und können somit die Probensuche nicht unterstützen. Der Detailgrad durchsuchbarer Annotationen wird dadurch eingeschränkt. Etwaige Änderungen am Minimaldatensatz sind zwar möglich, aber aufwändig, da nicht nur ein erfüllbarer Konsens unter den beteiligten Biobanken hergestellt werden muss, sondern auch die etablierten Prozesse der Datenintegration entsprechend angepasst werden müssen. Zweitens ist das Format von Minimaldatensätzen nicht standardisiert. Das ist für IT-Systeme ein Problem, da sich die korrekte Interpretation eines Datenelements selten aus seinem Bezeichner allein ableiten lässt. Vielmehr muss jede Annotation einer Bioprobe so umfassend beschrieben sein, dass man damit sowohl den Ursprung als auch die Aussage korrekt herleiten kann. Beispielsweise ist eine prosaische Beschreibung zur Interpretation durch einen menschlichen Leser hilfreich, während Datentypen und Einschränkungen des Wertebereichs IT-Systemen eine Validierung ermöglichen. Probenannotationen sind also wiederum mit Annotationen zu beschreiben. Diese „Annotationen von Annotationen“ werden als Metadaten bezeichnet und können bspw. nach dem ISO-Standard 11179-3:2013 beschrieben werden [23].

Metadaten geben nicht nur dem ETL-Beauftragen eine Interpretationshilfe, sondern auch dem Forscher, der die Daten zur Auswertung erhält. Mit einer maschinenlesbaren Beschreibung und Webschnittstelle kann auch jedes IT-System, das die Daten verarbeitet, Metadaten abrufen und verarbeiten. Zu diesem Zweck erfolgt deren Verwaltung, Pflege und Bereitstellung in einem sog. „Metadata Repository“ (MDR).

Im Sinne einer umfassenden Interoperabilität sollten Metadaten – anders als die Daten selbst – für möglichst viele Systeme direkt abrufbar sein. Das lässt sich einerseits durch eine zentrale Metadatenhaltung erreichen. Andererseits ist auch eine Föderation mehrerer MDR möglich. Einen ersten Schritt hin zu einer solchen MDR-Föderation geht das Samply.MDR des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung (DKTK, [24]). Das ISO-11179-basierte MDR übernimmt Metadaten aus dem (auf demselben Standard basierenden) caDSR des NCI und reichert sie um für das DKTK wichtige Informationen an (bspw. um eine deutsche Übersetzung [25]). Dabei bleibt der Bezug zu den caDSR-Metadaten erhalten, was einer Fragmentierung entgegenwirkt und die Vergleichbarkeit vereinfacht.

Eine Anwendung der vorgestellten Methoden soll im Rahmen der in BBMRI-ERIC auf europäischer Ebene geplanten Vernetzungsaktivitäten in den kommenden Jahren schrittweise umgesetzt werden. In der BBMRI-Terminologie werden die entsprechenden Softwarelösungen in ihrer Gesamtheit als „Common Service IT“ bezeichnet und im Folgenden auch als CS-IT abgekürzt. Während BBMRI-ERIC und die CS-IT eine Vielzahl von Anwendungsfällen abdecken – bspw. auch die Anforderung und das Tracking von Proben nach erfolgreicher Projektvermittlung – soll hier die Suche nach Proben und passenden Projektpartnern beleuchtet werden.

Die dafür im CS-IT umzusetzende Plattform besteht sowohl aus zentralen Komponenten, die gemeinsam für alle teilnehmenden Biobanken betrieben werden, als auch aus lokalen Komponenten, die jede Biobank unter eigener Hoheit betreibt. Im Einzelnen sind folgende Komponenten vorgesehen (vgl. eingekreiste Zahlen in Abb. 2):

Die Umsetzung und der Betrieb des CS-IT ruht ab Herbst 2015 auf den Schultern von 15 „National Node IT Representatives“ aus den teilnehmenden EU-Staaten.

Wie die vorgeschlagene Klassifikation zeigt, wird die Probensuche als Teil der Vernetzung von Biomaterialbanken weltweit mit einer Vielzahl von Strategien verfolgt, die sich sowohl in Methodik als auch Zielsetzung wesentlich voneinander unterscheiden. Dennoch schließen sie sich keinesfalls gegenseitig aus, sondern können vielmehr in geeigneter Kombination zusätzliche positive Synergieeffekte erzeugen. So vereint die dargestellte IT-Plattform von BBMRI-ERIC mit dem Namen „Common Service IT“ – nach Wissen der Autoren erstmals – die Methoden des Katalogs und der dezentralen Suche in einer zusammenhängenden Vernetzungsstrategie. Damit ergeben sich vorteilhafte Synergien gegenüber einer exklusiven Nutzung der einzelnen Methoden. Dies soll an zwei Beispielen illustriert werden:

Über die vorgeschlagene Infrastruktur erhalten Forscher vielseitige Werkzeuge zur Suche nach passendem Biomaterial. Gleichzeitig wird Biobankern ein hohes Maß an Datenhoheit bewahrt.

Auch Metadaten und (Minimal-)Datensätze etablierter Standards sind – wie die oben vorgestellten Suchmethoden – keine gegensätzlichen Konzepte, sondern können einander ebenfalls ergänzen. So wäre ausgehend von einem leeren Metadata-Repository ein großer Aufwand zu betreiben, um zu dokumentierende Datensätze zu spezifizieren und mit möglichst aussagekräftigen Metadaten zu annotieren. Durch die Aufnahme standardisierter Datensätze, die im besten Fall bereits Bestandteil der ohnehin lokal durchgeführten Dokumentation sind, kann dieser Aufwand reduziert werden. Beispiele solcher standardisierter Merkmale bzw. Datensätze sind a) SPREC („Standard PREanalytical Code“, [26]), ein mehrdimensionaler Code mit Merkmalen, die einen Einfluss auf die Qualität einer Probe und damit auch auf die daraus abgeleiteten Erkenntnisse haben können, und b) der MIABIS-Datensatz („minimum information about biobank data sharing“), der u. a. auch Angaben zur jeweiligen Biobank, zum jeweiligen Patienten sowie zu den pathologischen Befunden umfasst [27].