Strategische Betrachtungen zur Konzeption und Wahl von Tiermodellen bei nicht-klinischen Prüfungen von zellbasierten Therapeutika

Bei der Entwicklung von Arzneimitteln sind vor der ersten Anwendung am Menschen Tiermodelle für den Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit nach wie vor unverzichtbar. Arzneimittel für neuartige Therapien (Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP), insbesondere zellbasierte Arzneimittel (Cell-based Medicinal Products, CBMP), unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Pharmakologie und Toxikologie jedoch grundlegend von konventionellen Pharmazeutika und erfordern ein angepasstes Regime für die nicht-klinische Entwicklung. Entwickler sind daher gefordert, eigene individuelle Konzepte zu erstellen und mit den Behörden abzustimmen. Entsprechende Leitlinien der europäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA), der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) oder anderer Quellen dienen dabei als Orientierungshilfe.

Die publizierten Ansätze zur nicht-klinischen Testung der Wirksamkeit belegen, dass hierfür häufig homologe Tiermodelle verwendet werden, d. h. die therapeutische Wirkung von Zellen aus derselben Spezies wird in einem entsprechenden tierexperimentellen Krankheitsmodell untersucht. Die Herausforderung liegt darin, dass das gewählte Modell die humane Indikation in möglichst allen wichtigen Punkten reflektiert und die Zellen in Bezug auf Qualität und biologische Aktivität mit dem geplanten klinischen Prüfpräparat vergleichbar sein sollten. Dies ist nicht in allen Fällen möglich. Alternativmethoden können hier eine sinnvolle Ergänzung darstellen. Um den wissenschaftlichen Proof-of-Concept zu erbringen, werden Kleintiermodelle wie Maus oder Ratte bevorzugt. In der weiteren Produktentwicklungsphase müssen zum Nachweis der Wirksamkeit unbedingt auch Großtiermodelle (z. B. Schaf, Minischwein, Hund) in Betracht gezogen werden, die die Situation im Menschen aus anatomischer und physiologischer Sicht in der Regel besser abbilden. In diesen Modellen können neben dem Nachweis der grundsätzlichen Wirksamkeit durchaus auch sicherheitsrelevante Endpunkte (z. B. zur Dosisfindung, lokalen Toleranz oder zur Untersuchung ungewünschter Interaktionen und Effekte der verabreichten Zellen im Zielgewebe) erfasst werden. Zur Prüfung der beiden grundsätzlichen Endpunkte für die Bewertung der Sicherheit von ATMP (Biodistribution, Tumorigenität) eignen sich hingegen – aufgrund ihrer Toleranz gegenüber dem humanen Zelltherapeutikum – auch heterologe Kleintiermodelle, insbesondere immundefiziente Mausstämme. Die Durchführung nicht-klinischer Prüfungen unter den Grundsätzen der Guten Laborpraxis (Good Laboratory Practice, GLP) erhöht die Akzeptanz der Ergebnisse bei Behörden und Fachkreisen.