Sulfonylharnstoffe riskanter als Metformin?

In Kombination mit Insulin sind Sulfonylharnstoffe (SH) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes offenbar riskanter als Metformin. In einer dänischen Kohortenstudie war unter dem SH-Regime die Mortalitätsrate deutlich erhöht. Metformin gilt als First-line-Therapeutikum zur Glukosesenkung bei Typ-2-Diabetes und wird als solches in den aktuellen Leitlinien empfohlen. Allerdings ist die Substanz bei Patienten mit bestimmten Komorbiditäten, vor allem Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankungen, kontraindiziert und wird bisweilen auch schlecht vertragen. Als Alternative greifen daher viele Praktiker zu den seit Langem etablierten Sulfonylharnstoffen (SH). Diese werden, obwohl nicht empfohlen, auch oft in Kombination mit Insulin verschrieben. Wie sicher diese Strategie ist, wird in letzter Zeit verstärkt debattiert. Bereits mehrere Studien haben die Einnahme von SH mit einem erhöhten Risiko – vor allem aufgrund vermehrter Hypoglykämien – in Zusammenhang gebracht. Die Forscher um Ulrik M. Mogensen von der Universität Kopenhagen haben nun zwei Kombinationsstrategien verglichen: Insulin plus SH oder in Kombination mit Metformin. 25.404 Patienten mit Typ-2-Diabetes waren an der retrospektiven Kohortenstudie beteiligt. Dabei erhielten 11.081 die Kombination mit SH, 16.910 diejenige mit Metformin (einige Patienten hatten im Laufe der Studie die Medikation gewechselt). Gesamtmortalität bis zu fünffach erhöht Nach durchschnittlich 92 Tagen unter SH-Therapie waren 7,0% der Patienten gestorben. 30% hatten die Therapie nach weniger als zwei Monaten unterbrochen und waren auf eine andere Strategie, hauptsächlich Insulinmonotherapie (68%), umgestiegen. In der Metformingruppe lag die Gesamtmortalitätsrate nach einer Einnahmedauer von durchschnittlich 465 Tagen bei 4,6%. Dabei hatte die Zahl der Patienten, die diese Kombination anwendeten, im Studienzeitraum (zwischen 1997 und 2009) zugenommen. Bezogen auf Personenjahre waren die Gesamtsterberaten unter der SH-Kombination um das Drei- bis Fünffache gegenüber der Metformingruppe erhöht (76 –126 gegenüber 23 Ereignisse pro 1000 Personenjahre). Auch kardiovaskuläre Todesfälle für sich genommen hatte es unter SH relativ gesehen häufiger gegeben. Die Forscher hatten den Einfluss verschiedenster Faktoren herausgerechnet; so hatten weder Alter noch Geschlecht, Einkommen, Charlson-Score oder die begleitende Einnahme von Herz-Kreislauf-Medikamenten die Ergebnisse verfälscht. Auch eine etwa vorangegangene Monotherapie mit entweder SH, Metformin oder Insulin hatten die Forscher in ihren adjustierten Analysen berücksichtigt; das Resultat blieb jeweils nahezu unverändert. Wie Mogensen und Kollegen berichten, gab es unter den einzelnen Sulfonylharnstoffen, jeweils in Kombination mit Insulin, keine signifikanten Unterschiede, weder in puncto Gesamtmortalität noch im Hinblick auf das kardiovaskuläre Sterberisiko allein. Hypoglykämien als Marker für das Sterberisiko? Hypoglykämien hatten die Forscher getrennt betrachtet: Insgesamt 3,5% aller Teilnehmer waren deswegen hospitalisiert worden, 17% von ihnen sogar mehrfach. Auch hier waren die mit SH behandelten Patienten im Nachteil mit einer relativen Ereignisrate (RR) von 2,06 gegenüber der Metformingruppe. Dabei waren sowohl Gesamtmortalität als auch kardiovaskuläre Sterblichkeit besonders hoch, wenn Hypoglykämien bereits vor Studienbeginn aufgetreten waren. Der Grund für die schlechtere Prognose unter Sulfonylharnstoffen ist nach wie vor unbekannt, schreiben Mogensen et al. Möglicherweise spiele die stärker ausgeprägte Gewichtszunahme eine Rolle oder auch die hemmende Wirkung auf protektive Mechanismen am Herzmuskel im Falle einer Ischämie (ischaemic preconditioning). Hypoglykämien wurden zwar mehrfach für die erhöhte Mortalität verantwortlich gemacht; aber auch dies ist keinesfalls gesichert. Nach Mogensen et al. könnten sie auch einfach nur ein Marker für ein erhöhtes Sterberisiko sein. Aufgrund ihres retrospektiven Designs ist die vorliegende Studie jedenfalls nicht geeignet, solche kausalen Zusammenhänge zu klären. Eine Schwäche besteht außerdem darin, dass die Patientenkollektive nur bedingt vergleichbar waren. So hatte man Metformin indikationsgemäß Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz vorenthalten, um Laktatazidosen zu vermeiden. Dies könnte sehr wohl einen Bias erzeugt haben, der die Unterschiede möglicherweise mit bedingt hat.

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