3 Jahre Cannabis als Medizin – Zwischenergebnisse der Cannabisbegleiterhebung

Ärztinnen und Ärzte, die Cannabisarzneimittel zulasten der gesetzlichen Krankenversicherung verschreiben, sind seit dem 10.03.2017 verpflichtet, an einer bis zum 31.03.2022 laufenden nichtinterventionellen Begleiterhebung zur Anwendung dieser Arzneimittel teilzunehmen. Die Erhebung wird vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) durchgeführt. Zur Historie und den gesetzlichen Grundlagen verweisen wir auf die erste Zwischenauswertung der Begleiterhebung im Mai 2019 [1]. Zum Stichtag der Auswertung am 11.05.2020 lagen mehr als 10.000 Datensätze vor, sodass eine Aktualisierung der Zwischenergebnisse und eine differenziertere Betrachtung möglich sind.

Die Ergebnisse der Begleiterhebung werden unter anderem Grundlage für den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) sein, um die zukünftige Übernahme der Behandlungskosten im Rahmen einer Therapie mit Cannabisarzneimitteln nach dem Sozialgesetzbuch (SGB) V zu regeln.

Ziele der Erhebung sind das Monitoring von Nebenwirkungen und Verträglichkeit, eine Abschätzung der Häufigkeitsverteilung von Indikationen, die eine Behandlung mit Cannabisarzneimitteln begründen, und eine orientierende Beurteilung der Effizienz als Grundlage für die Planung klinischer Studien.

Mit dieser Zwischenauswertung werden die Erkenntnisse aus der ersten Zwischenauswertung, die etwas mehr als 4000 Datensätze umfasste, überprüft und erweitert. Besondere Aufmerksamkeit wird dabei auf Nebenwirkungen und die Therapie mit Cannabisblüten gerichtet, die inzwischen mit einer relevanten Fallzahl erfasst ist.

Patientenbezogene Daten werden seit April 2017 über ein Onlineportal an das BfArM übermittelt. Die Daten sind im Rahmen der Begleiterhebung je Patientin oder Patient und verordnetem Cannabisarzneimittel höchstens 2‑mal im Verlauf der Therapie zu erheben. Die erste Erhebung erfolgt nach einer Therapiedauer von einem Jahr oder, wenn die Therapie mit dem gewählten Cannabisarzneimittel vor Ablauf eines Jahres abgebrochen wird, direkt nach Abbruch der Therapie. Für Versicherte, die sich nach dem 31.12.2021 in Therapie befinden, muss bis spätestens zum 31.03.2022 ein weiterer Erhebungsbogen ausgefüllt werden, unabhängig davon, ob bereits zuvor zu den gleichen Versicherten Daten übermittelt wurden [2]. Die Teilnahme an der Begleiterhebung ist verpflichtend.

Es werden anonymisierte Daten von Patienten/Patientinnen erfasst, die über eine Zusage der Kostenübernahme für die Therapie mit Cannabisarzneimitteln durch die zuständige gesetzliche Krankenkasse verfügen. Die Datenerfassung erfolgt mit der Onlineumfrageapplikation LimeSurvey, die Auswertung mit der Statistik- und Analysesoftware SPSS® (IBM®) und die Tabellenkalkulation mit Microsoft Excel. Die Auswertung erfolgte zunächst deskriptiv. Cannabisblüten, Cannabisextrakte, Dronabinol, Nabilon und das Fertigarzneimittel Sativex® werden getrennt voneinander ausgewertet. Während es sich bei Dronabinol um reines Tetrahydrocannabinol (THC) handelt und Nabilon ein dem THC ähnliches synthetisches Cannabinoid darstellt, sind die Blüten und Extrakte sowie Sativex® als Stoffgemische zu bezeichnen. Cannabisblüten werden über den THC- und Cannabidiol-(CBD-)Gehalt definiert, während die Extrakte auf bestimmte Gehalte der Hauptwirkstoffe THC und CBD eingestellt sind.

Der Markt hinsichtlich der Cannabisblüten und verschiedener -extrakte ist dynamisch. Inzwischen werden einige Dutzend Sorten mit unterschiedlicher Wirkstoffzusammensetzung von verschiedenen Herstellern auf den Markt gebracht und z. T. auch wieder vom Markt genommen. Eine Auswertung zum Gebrauch einzelner Blütensorten und Extrakte ist bei der vorliegenden Fallzahl noch nicht möglich.

Seit April 2018, ein Jahr nach Beginn der Datenerfassung, gehen Daten von Patienten/Patientinnen zur Auswertung ein, die mehr als 12 Monate mit dem gleichen Cannabisarzneimittel behandelt wurden. Erste vorläufige Zwischenergebnisse wurden bereits veröffentlicht [1, 3].

Ausgewertet wurden, neben den demografischen Daten zu Alter und Geschlecht, die Haupt- und Nebendiagnosen, die vor der Anwendung von Cannabisarzneimitteln angewendeten Therapieformen, Begleittherapien, die Nebenwirkungen und die primär therapierte Symptomatik sowie der Therapieerfolg bzw. die Gründe für einen Therapieabbruch. Obligat ist die Angabe mindestens einer Diagnose nach der International Classification of Diseases-Revision 10- German Modification (ICD-10-GM), die zur Verordnung von Cannabisarzneimitteln geführt hat. Bis zu 3 Hauptdiagnosen und optional bis zu 3 Nebendiagnosen, die zusätzlich für die Beurteilung der Therapie mit Cannabisarzneimitteln relevant sind, können eingetragen werden.

Zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung am 11.05.2020 waren insgesamt 10.010 vollständige Datensätze eingegangen. In 6485 Fällen (65 %) wurde Dronabinol (z. B. als Rezeptur oder Marinol®), in 1818 Fällen (18 %) Cannabisblüten, in 1309 Fällen (13 %) Sativex®, in 29 Fällen (0,3 %) Nabilon (z. B. Canemes®) und in 369 Fällen (4 %) Cannabisextrakt verordnet.

Die Begleiterhebung erfasst nicht alle in Deutschland mit Cannabisarzneimitteln behandelten Patientinnen/Patienten. Die Daten von Selbstzahlern, Privatversicherten, stationär und im Rahmen von klinischen Studien behandelten Personen werden nicht übermittelt. Fälle, in denen die Fertigarzneimittel Sativex® und Canemes® entsprechend den zugelassenen Anwendungsgebieten verordnet werden, werden in der Begleiterhebung nicht erfasst. Es besteht ärztlicherseits eine Verpflichtung zur Teilnahme an der Begleiterhebung, der offensichtlich nicht in jedem Einzelfall nachgekommen wird. Mehr als 3 Jahre nach Beginn der Begleiterhebung sind ca. 10.000 Datensätze eingegangen. Bis zum Ende des Jahres 2019 war in nahezu 18.000 Fällen eine Aufklärung der Patientinnen und Patienten bezüglich der verpflichtenden Teilnahme an der Begleiterhebung erfolgt und in 9000 Fällen ist eine Datenübermittlung abgerechnet worden. In mehr als 27.000 Fällen wurde ärztlicherseits eine Gebühr zur Unterstützung der Antragsteller zur Cannabistherapie mit einer gesetzlichen Krankenkasse abgerechnet [31]. In Verbindung mit Informationen der Krankenkassen [7] ist davon auszugehen, dass bis Mai 2020 mehr Rückmeldungen in der Begleiterhebung hätten erfolgen müssen.

Während in der Begleiterhebung 49 % der Eingaben von Anästhesistinnen/Anästhesisten stammen, sind diese nach Angaben der Barmer-Krankenkasse für weniger als ein Viertel der Verordnungen verantwortlich. Hausärztinnen/Hausärzte (Allgemeinmedizin, praktische Ärzte, innere Medizin) hingegen sind für mehr als 40 % der Verordnungen verantwortlich, in der Begleiterhebung jedoch nur zu 27 % vertreten [30]. Da Hausärztinnen/Hausärzte mehr als 50 % der Cannabisblüten verordnen, dürfte die Meldelücke überwiegend die Verordnung von Cannabisblüten betreffen, wie sich auch aus dem Vergleich der Verordnungszahlen in der GKV-Arzneimittel-Schnellinformation (GAMSI; [7]) mit den Anteilen der Meldungen zu den jeweiligen Cannabisarzneimitteln in der Begleiterhebung ableiten lässt. Für die Fertigarzneimittel Sativex® und Canemes® ist zu berücksichtigen, dass in den Daten der Krankenkassen, anders als in der Begleiterhebung, auch die In-label-Verordnungen, d. h. entsprechend den zugelassenen Anwendungsgebieten, enthalten sind.

Die Ergebnisse der ersten Zwischenauswertung aus Februar 2019 wurden bezüglich der Häufigkeitsverteilung von Indikationen, die eine Behandlung mit Cannabisarzneimitteln begründen, bestätigt [1]. In nahezu drei Vierteln der Fälle werden Schmerzen als primär therapierte Symptomatik genannt. Die Diagnose Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), die vor dem Jahr 2017 bei den erteilten Ausnahmeerlaubnissen zum Erwerb von Cannabis zu medizinischen Zwecken in 14 % der Fälle als primär behandelte Diagnose genannt wurde, hat lediglich einen Anteil von gut einem Prozent der in der Begleiterhebung erfassten Fälle. Einfluss mag darauf auch die Empfehlung in der 2017 veröffentlichten Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWM;) [8]) haben, Cannabis für die Behandlung der ADHS nicht einzusetzen. Häufigster Grund für einen Therapieabbruch war unverändert bei einem Drittel der Fälle die nicht ausreichende Wirkung (Abb. 4).

Die Behandlung mit Cannabisblüten erfolgt wesentlich häufiger bei Männern als bei Frauen. Diese Patienten mit Cannabisblütenverordnung sind zudem im Durchschnitt deutlich jünger als jene, die mit den anderen Cannabisarzneimitteln therapiert werden. Häufiger als im Durchschnitt aller Behandelten sind auch Vorerfahrungen mit einer Cannabistherapie. Diese Patientengruppe berichtete weniger häufig über Nebenwirkungen, wurde länger behandelt und brach seltener die Therapie ab. Dies spricht im Zusammenhang mit den über die Ausnahmeerlaubnisse objektivierbaren häufigeren Vorerfahrungen für einen verhältnismäßig hohen Anteil an Behandelten mit vorheriger Gewöhnung. Der geringere Anteil der Tumor- bzw. palliativ behandelten Fälle ist einer der Gründe für die vergleichsweise längere Behandlungsdauer in dieser Patientengruppe. Der höhere Anteil anderer Symptomatiken (als Schmerz, Spastik, Anorexie/Wasting) als Therapiegrund tritt gleichzeitig mit einem höheren Anteil Verschreibender aus dem Fachgebiet Allgemeinmedizin auf. Ärztinnen/Ärzte mit den Zusatzbezeichnungen Schmerz- und Palliativmedizin verordnen seltener Cannabisblüten, auch wenn in dieser Patientengruppe Schmerz ebenfalls die häufigste primär behandelte Symptomatik ist (Abb. 2).

Die Nebenwirkungshäufigkeiten aus den ersten Zwischenauswertungen [1, 3] wurden bestätigt, wobei die Zahl von mehr als 10.000 Fällen nun auch Aussagen zu nicht häufigen Nebenwirkungen erlaubt. Am häufigsten traten, wie in der ersten Zwischenauswertung, psychiatrische Symptome und neurologische Störungen als Nebenwirkungen auf. Auswirkungen auf die Kognition werden in der Begleiterhebung als Gedächtnisstörungen (3 % der Fälle) und Aufmerksamkeitsstörungen (5 % der Fälle) berichtet. Patientinnen/Patienten, die keine Nebenwirkungen angaben, sind bei der Behandlung mit Dronabinol (57 %) und Cannabisblüten (62 %) deutlich häufiger als bei der Behandlung mit Sativex® (38 %). Dies ist u. a. bedingt durch Nebenwirkungen im Mund-Rachen-Raum. Bei Sativex® wurde ein deutlich höherer Anteil anderer Nebenwirkungen (16 % vs. jeweils 7 % bei Dronabinol und Cannabisblüten) angegeben, die insbesondere als lokale Unverträglichkeit des Mundsprays beschrieben wurden. Darüber hinaus wurde häufiger als bei den anderen Cannabisarzneimitteln über Übelkeit und Erbrechen, verursacht durch unangenehmen Geschmack, berichtet. Die aus der Literatur bekannten kardiovaskulären Risiken [9] werden durch die in der Begleiterhebung im Freitext gemeldeten 9 kardialen Fälle (darunter ein Herzinfarkt, 2 Fälle von Verschlechterung einer Herzinsuffizienz und 2 Fälle von Bradykardie) bestätigt, zusätzlich wurden 90 Fälle mit Tachykardie und 87 Fälle mit Palpitationen (Wahrnehmung eines ungewöhnlichen Herzschlags) berichtet.

Die Nebenwirkungsmeldungen in der Begleiterhebung können nicht die Meldung unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) im Rahmen des Spontanmeldesystems ersetzen, da eine Überprüfung der Einzelfälle aufgrund der Anonymisierung nicht erfolgen kann. Die Nebenwirkungen entsprechen den Angaben in den Fachinformationen zu Sativex®, Canemes® und Marinol® [4‐6]. Zu den weiteren cannabisbasierten Arzneimitteln und zu Cannabisblüten fehlen Fachinformationen, Zulassung und Zulassungsstudien. In der Begleiterhebung wurde die Nebenwirkung Depression (1,3 %) häufig (1–10 Behandelte von 100) und Dissoziation (0,2 %), Suizidgedanken (0,2 %), Halluzination (0,8 %) und Wahnvorstellungen (0,4 %) jeweils gelegentlich (1–10 Behandelte von 10.000) gemeldet (Abb. 3). Diese Nebenwirkungen sind definitionsgemäß potenziell schwerwiegend und somit von hoher Relevanz für eine sichere Anwendung von Cannabisarzneimitteln, ebenso wie der in mehr als 10 % der Fälle auftretende Schwindel.

In einer Analyse italienischer Pharmakovigilanzdaten zu Cannabisblüten wurden von 53 Nebenwirkungsmeldungen 12 Nebenwirkungen als schwerwiegend bewertet. Am häufigsten wurden psychiatrische und neurologische Störungen gemeldet (26 % bzw. 22 %; [10]). Dies entspricht den Ergebnissen der Begleiterhebung, wonach psychiatrische und neurologische Nebenwirkungen etwa doppelt so häufig angegeben werden wie Nebenwirkungen anderer Organsysteme.

Dass die Nebenwirkungsprofile von Dronabinol (als reines THC) und den weiteren, auch CBD-haltigen Cannabisarzneimitteln sich nicht wesentlich unterscheiden (Tab. 2), spricht gegen die aus Tierversuchen abgeleitete Annahme, dass THC durch die Beimischung von CBD verträglicher wird [11].

In der Subgruppenanalyse von Behandlungen einer Spastik bei multipler Sklerose mit Dronabinol zeigte sich in der Begleiterhebung bei Frauen ein etwas besserer Therapieerfolg als bei Männern. Dieser Unterschied wäre, auch unter Berücksichtigung der zu dem ebenfalls THC-haltigen Sativex® berichteten Effektmodifikation durch das Subgruppenmerkmal Geschlecht (vgl. [12]), ggf. in einer klinischen Studie weiter zu untersuchen.

Die 5‑stufige Beurteilung des Therapieerfolgs und der Änderung der Lebensqualität in der Begleiterhebung durch den behandelnden Arzt erlaubt keine klare Unterscheidung zwischen Arzneimittelwirkung, Suchtstoff- und Placeboeffekten. Allerdings ist bei ausreichender Fallzahl, unter Berücksichtigung der Abbruchrate und der Nebenwirkungsprofile, die Beurteilung der Effizienz einer Behandlung grundsätzlich möglich. Die Begleiterhebung kann jedoch klinische Studien nicht ersetzen.

Durch kürzlich veröffentlichte Studienergebnisse werden die Indikationen der Fertigarzneimittel Sativex® und Canemes® als Zweitlinientherapie bei multipler Sklerose [13] bzw. bei chemotherapiebedingter Emesis und Nausea [14] bestätigt. Die Ergebnisse der Begleiterhebung sind mit diesen Studienergebnissen nicht vergleichbar, da die der Zulassung entsprechende Anwendung von Sativex® nicht erfasst wird bzw. hinsichtlich Emesis und Nausea in der Begleiterhebung nicht unterschieden wird, ob die Symptomatik bei vorliegender Krebserkrankung chemotherapiebedingt ist.

Positive Therapieeffekte von Nabilon bei Parkinson, wie sie in einer kürzlich veröffentlichten Studie zu Patienten mit nichtmotorischen Störungen bei Parkinson beschrieben wurden [15], lassen sich mit den vorliegenden Daten nicht belegen, da in der Begleiterhebung bisher zu wenige Fälle mit Parkinsonsyndrom (in 28 Fällen als erste Hauptdiagnose, davon keiner mit Nabilon behandelt) vorliegen.

Ein Vergleich der Wirksamkeit der Cannabisarzneimittel sollte wegen der deutlichen demografischen Unterschiede als altersstandardisierte Untergruppenanalyse erfolgen. Dafür waren die vorliegenden Fallzahlen zu Cannabisblüten, Sativex®, Nabilon und Cannabisextrakten allerdings noch zu gering. Wechselwirkungen wurden in der Begleiterhebung nur selten als Grund für einen Therapieabbruch erfasst (11 Fälle), wobei sowohl für THC als auch für CBD Arzneimittelinteraktionen bekannt sind [16].

Die fehlenden wissenschaftlichen Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit von Cannabisarzneimitteln [17‐29] in Verbindung mit einer vergleichsweise hohen Nebenwirkungsrate und dem nicht seltenen Auftreten potenziell schwerwiegender Nebenwirkungen lassen eine Anwendung dieser Arzneimittel nur im Ausnahmefall zu. Insofern muss die gesetzliche Anforderung nochmals bekräftigt werden, Cannabisarzneimittel nur anzuwenden, wenn andere Arzneimittel nicht wirksam sind oder aus anderen Gründen nicht angewendet werden können.