Skip to main content
main-content

01.09.2014 | Article | Ausgabe 9/2014

Diabetologia 9/2014

A novel DPP IV-resistant C-terminally extended glucagon analogue exhibits weight-lowering and diabetes-protective effects in high-fat-fed mice mediated through glucagon and GLP-1 receptor activation

Zeitschrift:
Diabetologia > Ausgabe 9/2014
Autoren:
Aisling M. Lynch, Nupur Pathak, Varun Pathak, Finbarr P. M. O’Harte, Peter R. Flatt, Nigel Irwin, Victor A. Gault
Wichtige Hinweise

Electronic supplementary material

The online version of this article (doi:10.​1007/​s00125-014-3296-7) contains peer-reviewed but unedited supplementary material, which is available to authorised users.

Abstract

Aims/hypothesis

Modification of the structure of glucagon could provide useful compounds for the potential treatment of obesity-related diabetes.

Methods

This study evaluated N-acetyl-glucagon, (d-Ser2)glucagon and an analogue of (d-Ser2)glucagon with the addition of nine amino acids from the C-terminal of exendin(1-39), namely (d-Ser2)glucagon-exe.

Results

All analogues were resistant to dipeptidyl peptidase IV degradation. N-Acetyl-glucagon lacked acute insulinotropic effects in BRIN BD11 cells, whereas (d-Ser2)glucagon and (d-Ser2)glucagon-exe evoked significant (p < 0.001) insulin release. (d-Ser2)glucagon-exe stimulated cAMP production (p < 0.001) in glucagon- and GLP-1-receptor (GLP-1R)-transfected cells but not in glucose-dependent insulinotropic polypeptide-receptor-transfected cells. In normal mice, N-acetyl-glucagon and (d-Ser2)glucagon retained glucagon-like effects of increasing (p < 0.001) plasma glucose and insulin levels. (d-Ser2)glucagon-exe was devoid of hyperglycaemic actions but substantially (p < 0.001) increased plasma insulin levels. (d-Ser2)glucagon-exe reduced the glycaemic excursion (p < 0.01) and increased the insulin secretory (p < 0.01) response following a glucose challenge 12 h after administration. Studies in GLP-1R knockout mice confirmed involvement of the GLP-1R pathway in the biological actions of (d-Ser2)glucagon-exe. Twice-daily administration of (d-Ser2)glucagon-exe to high-fat-fed mice for 28 days significantly (p < 0.05 to p < 0.001) reduced body weight, energy intake and non-fasting glucose levels, as well as increasing insulin concentrations. Glucose tolerance and insulin sensitivity were significantly (p < 0.01) improved and energy expenditure, O2 consumption and locomotor activity were (p < 0.05 to p < 0.001) augmented. The metabolic benefits were accompanied by increases in pancreatic islet number (p < 0.001) and area (p < 0.05), as well as beta cell area (p < 0.05). Beneficial effects were largely retained for 14 days following cessation of treatment.

Conclusions/interpretation

This study emphasises the potential of (d-Ser2)glucagon-exe for the treatment of obesity-related diabetes.

Bitte loggen Sie sich ein, um Zugang zu diesem Inhalt zu erhalten

★ PREMIUM-INHALT
e.Med Interdisziplinär

Mit e.Med Interdisziplinär erhalten Sie Zugang zu allen CME-Fortbildungen und Fachzeitschriften auf SpringerMedizin.de. Zusätzlich können Sie eine Zeitschrift Ihrer Wahl in gedruckter Form beziehen – ohne Aufpreis.

Weitere Produktempfehlungen anzeigen
Zusatzmaterial
ESM Fig. 1 (PDF 66 kb)
125_2014_3296_MOESM1_ESM.pdf
ESM Fig. 2 (PDF 39 kb)
125_2014_3296_MOESM2_ESM.pdf
ESM Fig. 3 (PDF 100 kb)
125_2014_3296_MOESM3_ESM.pdf
ESM Fig. 4 (PDF 39 kb)
125_2014_3296_MOESM4_ESM.pdf
ESM Fig. 5 (PDF 45 kb)
125_2014_3296_MOESM5_ESM.pdf
Literatur
Über diesen Artikel

Weitere Artikel der Ausgabe 9/2014

Diabetologia 9/2014 Zur Ausgabe
  1. Sie können e.Med Innere Medizin 14 Tage kostenlos testen (keine Print-Zeitschrift enthalten). Der Test läuft automatisch und formlos aus. Es kann nur einmal getestet werden.

  2. Sie können e.Med Allgemeinmedizin 14 Tage kostenlos testen (keine Print-Zeitschrift enthalten). Der Test läuft automatisch und formlos aus. Es kann nur einmal getestet werden.


 

Neu im Fachgebiet Innere Medizin

Meistgelesene Bücher aus der Inneren Medizin

2017 | Buch

Rheumatologie aus der Praxis

Entzündliche Gelenkerkrankungen – mit Fallbeispielen

Dieses Fachbuch macht mit den wichtigsten chronisch entzündlichen Gelenk- und Wirbelsäulenerkrankungen vertraut. Anhand von über 40 instruktiven Fallbeispielen werden anschaulich diagnostisches Vorgehen, therapeutisches Ansprechen und der Verlauf …

Herausgeber:
Rudolf Puchner

2016 | Buch

Ambulant erworbene Pneumonie

Was, wann, warum – Dieses Buch bietet differenzierte Diagnostik und Therapie der ambulant erworbenen Pneumonie zur sofortigen sicheren Anwendung. Entsprechend der neuesten Studien und Leitlinien aller wichtigen Fachgesellschaften.

Herausgeber:
Santiago Ewig

Mail Icon II Newsletter

Bestellen Sie unseren kostenlosen Newsletter Update Innere Medizin und bleiben Sie gut informiert – ganz bequem per eMail.

© Springer Medizin 

Bildnachweise