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15.06.2017 | Original Communication | Ausgabe 7/2017

Journal of Neurology 7/2017

A novel gain-of-function mutation in the ITPR1 suppressor domain causes spinocerebellar ataxia with altered Ca2+ signal patterns

Zeitschrift:
Journal of Neurology > Ausgabe 7/2017
Autoren:
Jillian P. Casey, Taisei Hirouchi, Chihiro Hisatsune, Bryan Lynch, Raymond Murphy, Aimee M. Dunne, Akitoshi Miyamoto, Sean Ennis, Nick van der Spek, Bronagh O’Hici, Katsuhiko Mikoshiba, Sally Ann Lynch
Wichtige Hinweise

Electronic supplementary material

The online version of this article (doi:10.​1007/​s00415-017-8545-5) contains supplementary material, which is available to authorized users.
Jillian P. Casey and Taisei Hirouchi contributed equally to this work.

Abstract

We report three affected members, a mother and her two children, of a non-consanguineous Irish family who presented with a suspected autosomal dominant spinocerebellar ataxia characterized by early motor delay, poor coordination, gait ataxia, and dysarthria. Whole exome sequencing identified a novel missense variant (c.106C>T; p.[Arg36Cys]) in the suppressor domain of type 1 inositol 1,4,5-trisphosphate receptor gene (ITPR1) as the cause of the disorder, resulting in a molecular diagnosis of spinocerebellar ataxia type 29. In the absence of grandparental DNA, microsatellite genotyping of healthy family members was used to confirm the de novo status of the ITPR1 variant in the affected mother, which supported pathogenicity. The Arg36Cys variant exhibited a significantly higher IP3-binding affinity than wild-type (WT) ITPR1 and drastically changed the property of the intracellular Ca2+ signal from a transient to a sigmoidal pattern, supporting a gain-of-function disease mechanism. To date, ITPR1 mutation has been associated with a loss-of-function effect, likely due to reduced Ca2+ release. This is the first gain-of-function mechanism to be associated with ITPR1-related SCA29, providing novel insights into how enhanced Ca2+ release can also contribute to the pathogenesis of this neurological disorder.

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