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29.05.2018 | Research Article | Ausgabe 1/2019

Molecular Imaging and Biology 1/2019

A Novel PET Probe “[18F]DiFA” Accumulates in Hypoxic Region via Glutathione Conjugation Following Reductive Metabolism

Zeitschrift:
Molecular Imaging and Biology > Ausgabe 1/2019
Autoren:
Yoichi Shimizu, Songji Zhao, Hironobu Yasui, Ken-ichi Nishijima, Hiroki Matsumoto, Tohru Shiga, Nagara Tamaki, Mikako Ogawa, Yuji Kuge
Wichtige Hinweise

Electronic supplementary material

The online version of this article (https://​doi.​org/​10.​1007/​s11307-018-1214-y) contains supplementary material, which is available to authorized users.

Abstract

Purpose

Hypoxia in tumor has close relationship with angiogenesis and tumor progression. Previously, we developed 2,2-dihydroxymethyl-3-[18F]fluoropropyl-2-nitroimidazole ([18F]DiFA) as a novel positron emission tomography (PET) probe for diagnosis of hypoxia. In this study, we elucidated whether the accumulation of [18F]DiFA in cells is dependent on the hypoxic state and revealed how [18F]DiFA accumulates in hypoxic cells in combination with imaging mass spectrometry (IMS).

Procedures

FaDu human head and neck cancer cells were treated with [18F]DiFA and then incubated under normoxia (21% O2) or hypoxia (1% O2) for 2 h. The cells were extracted using methanol, and the radioactivities of the precipitates (macromolecule fraction) and supernatants (low-molecular-weight fraction) were measured. FaDu-bearing mice were injected intravenously with [18F]DiFA and with pimonidazole 1 h later. The tumors were excised 2 h after the injection of [18F]DiFA. Autoradiography, IMS, and immunohistochemical (IHC) staining for pimonidazole were performed with serial tumor sections.

Results

In the in vitro study, the radioactivity of FaDu cells was significantly higher under hypoxia than that under normoxia (0.53 ± 0.02 vs. 0.27 ± 0.02 %dose/mg protein, p < 0.05). The radioactivity of the low-molecular-weight fraction was 66.3 ± 0.6% in the hypoxic cell. In the in vivo study, [18F]DiFA accumulated in the tumor tissues existed mainly as low-molecular-weight compounds (90.4 ± 0.9%). In addition, the glutathione conjugate of reductive DiFA metabolite (amino-DiFA-GS) existed in tumor tissues revealed by the IMS study, and the distribution pattern of amino-DiFA-GS was very similar to that of the radioactivity and the positive staining area of pimonidazole.

Conclusions

Our results suggest that [18F]DiFA undergoes the glutathione conjugation reaction following reductive metabolism in hypoxic cells, which leads hypoxia-specific PET imaging with [18F]DiFA.

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