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Erschienen in: Angiogenesis 4/2022

30.05.2022 | Original Paper

A novel somatic mutation in GNAQ in a capillary malformation provides insight into molecular pathogenesis

verfasst von: F. Galeffi, D. A. Snellings, S. E. Wetzel-Strong, N. Kastelic, J. Bullock, C. J. Gallione, P. E. North, D. A. Marchuk

Erschienen in: Angiogenesis | Ausgabe 4/2022

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Abstract

Sturge-Weber syndrome (SWS) is a sporadic, congenital, neuro-cutaneous disorder characterized by a mosaic, capillary malformation. SWS and non-syndromic capillary malformations are both caused by a somatic activating mutation in GNAQ encoding the G protein subunit alpha-q protein. The missense mutation R183Q is the sole GNAQ mutation identified thus far in 90% of SWS-associated or isolated capillary malformations. In this study, we sequenced skin biopsies of capillary malformations from 9 patients. We identified the R183Q mutation in nearly all samples, but one sample exhibited a Q209R mutation. This new mutation occurs at the same residue as the constitutively-activating Q209L mutation, commonly seen in tumors. However, Q209R is a rare variant in this gene. To compare the effect of the Q209R mutation on downstream signaling, we performed reporter assays with a GNAQ-responsive reporter co-transfected with either GNAQ WT, R183Q, Q209L, Q209R, or C9X (representing a null allele). Q209L showed the highest reporter activation, with R183Q and Q209R showing significantly lower activation. To determine whether these mutations had similar or different downstream consequences we performed RNA-seq analysis in microvascular endothelial cells (HMEC-1) electroporated with the same GNAQ variants. The R183 and Q209 missense variants caused extensive dysregulation of a broad range of transcripts compared to the WT or null allele, confirming that these are all activating mutations. However, the missense variants exhibited very few differentially expressed genes (DEGs) when compared to each other. These data suggest that these activating GNAQ mutations differ in magnitude of activation but have similar downstream effects.
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Literatur
6.
Zurück zum Zitat Happle R (1987) Lethal genes surviving by mosaicism: a possible explanation for sporadic birth defects involving the skin. J Am Acad Dermatol 16(4):899–906CrossRef Happle R (1987) Lethal genes surviving by mosaicism: a possible explanation for sporadic birth defects involving the skin. J Am Acad Dermatol 16(4):899–906CrossRef
12.
Zurück zum Zitat Fjaer R, Marciniak K, Sundnes O, Hjorthaug H, Sheng Y, Hammarstrom C, Sitek JC, Vigeland MD, Backe PH, Oye AM, Fosse JH, Stav-Noraas TE, Uchiyama Y, Matsumoto N, Comi A, Pevsner J, Haraldsen G, Selmer KK (2021) A novel somatic mutation in GNB2 provides new insights to the pathogenesis of Sturge-Weber syndrome. Hum Mol Genet 30(21):1919–1931. https://doi.org/10.1093/hmg/ddab144CrossRefPubMedPubMedCentral Fjaer R, Marciniak K, Sundnes O, Hjorthaug H, Sheng Y, Hammarstrom C, Sitek JC, Vigeland MD, Backe PH, Oye AM, Fosse JH, Stav-Noraas TE, Uchiyama Y, Matsumoto N, Comi A, Pevsner J, Haraldsen G, Selmer KK (2021) A novel somatic mutation in GNB2 provides new insights to the pathogenesis of Sturge-Weber syndrome. Hum Mol Genet 30(21):1919–1931. https://​doi.​org/​10.​1093/​hmg/​ddab144CrossRefPubMedPubMedCentral
13.
Zurück zum Zitat Polubothu S, Al-Olabi L, Carmen Del Boente M, Chacko A, Eleftheriou G, Glover M, Jimenez-Gallo D, Jones EA, Lomas D, Folster-Holst R, Syed S, Tasani M, Thomas A, Tisdall M, Torrelo A, Aylett S, Kinsler VA (2020) GNA11 mutation as a cause of sturge-weber syndrome: expansion of the phenotypic spectrum of Galpha/11 mosaicism and the associated clinical diagnoses. J Invest Dermatol 140(5):1110–1113. https://doi.org/10.1016/j.jid.2019.10.019CrossRefPubMedPubMedCentral Polubothu S, Al-Olabi L, Carmen Del Boente M, Chacko A, Eleftheriou G, Glover M, Jimenez-Gallo D, Jones EA, Lomas D, Folster-Holst R, Syed S, Tasani M, Thomas A, Tisdall M, Torrelo A, Aylett S, Kinsler VA (2020) GNA11 mutation as a cause of sturge-weber syndrome: expansion of the phenotypic spectrum of Galpha/11 mosaicism and the associated clinical diagnoses. J Invest Dermatol 140(5):1110–1113. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​jid.​2019.​10.​019CrossRefPubMedPubMedCentral
20.
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Metadaten
Titel
A novel somatic mutation in GNAQ in a capillary malformation provides insight into molecular pathogenesis
verfasst von
F. Galeffi
D. A. Snellings
S. E. Wetzel-Strong
N. Kastelic
J. Bullock
C. J. Gallione
P. E. North
D. A. Marchuk
Publikationsdatum
30.05.2022
Verlag
Springer Netherlands
Erschienen in
Angiogenesis / Ausgabe 4/2022
Print ISSN: 0969-6970
Elektronische ISSN: 1573-7209
DOI
https://doi.org/10.1007/s10456-022-09841-w

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