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20.05.2016 | Original Article | Ausgabe 1/2016

Cancer Chemotherapy and Pharmacology 1/2016

A phase I study of mTOR inhibitor everolimus in association with cisplatin and radiotherapy for the treatment of locally advanced cervix cancer: PHOENIX I

Zeitschrift:
Cancer Chemotherapy and Pharmacology > Ausgabe 1/2016
Autoren:
Andréia Cristina de Melo, Rachele Grazziotin-Reisner, Felipe Erlich, Mariane S. Fontes Dias, Giulliana Moralez, Michel Carneiro, Álvaro Henrique Ingles Garces, Flávia Vieira Guerra Alves, Bruna Novaes Neto, Mateus Fuchshuber-Moraes, Juliane Morando, Guilherme Suarez-Kurtz, Carlos Gil Ferreira

Abstract

Background

Cervix cancer (CC) represents the fourth most common cancer in women. Treatment involving cisplatin and radiotherapy has been the standard for locally advanced disease. Everolimus inhibits the aberrant activity of mTOR that is part of carcinogenesis in CC. Further everolimus inactivates the HPV E7 oncoprotein and inhibits its proliferation. Preclinical models have suggested that everolimus sensitizes tumoral cells and vasculature to cisplatin and radiotherapy.

Methods

In a 3 + 3 design, the trial aimed to treat three dose levels of at least three patients with daily doses of everolimus (2.5, 5 and 10 mg/day), cisplatin and radiotherapy delivered in a 9-week interval in CC patients, stage IIB, IIIA or IIIB. Patients received everolimus from day −7 up to the last day of brachytherapy. Primary objective was to evaluate safety, toxicity and the maximum-tolerated dose (MTD) of everolimus in association with cisplatin and radiotherapy. Pharmacokinetic (PK) parameters and response rates were analyzed as secondary objectives.

Results

Thirteen patients were enrolled, 6 at 2.5 mg, 3 at 5 mg and 4 at 10 mg. Four patients did not complete the planned schedule, 1 at 2.5 mg presented grade 4 acute renal failure interpreted as dose-limiting toxicity (DLT) and 3 at 10 mg: 1 with disease progression, and 2 with DLTs—1 grade 3 rash and 1 grade 4 neutropenia. PK results were characterized by dose-dependent increases in AUC and Cmax.

Conclusions

The MTD of everolimus in combination with cisplatin and radiotherapy has been defined as 5 mg/day. The data regarding safety and response rates support further studies.

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