„Polypill“ in der kardiovaskulären Prävention – erfolgreich durch Vereinfachung?

Die Gründe hinter der Empfehlung zur Verordnung von Fixkombinationen sind lange bekannt. Eine steigende Anzahl der einnahmepflichtigen Tabletten ist direkt assoziiert mit dem Rückgang der Einnahmetreue (Adhärenz) hinsichtlich der Medikation [3]. Davon ist sowohl die grundsätzliche Einnahme der Tabletten als auch die zeitlich richtige Dosierung betroffen (Abb. 1).

Auch nach einem einschneidenden Krankheitsereignis wie einem Herzinfarkt lassen etwa 30 % der Patienten bereits 3 Monate nach dem akuten Ereignis häufig eines der verordneten Medikamente weg, die Adhärenzraten liegen zwischen 50 und 79 % [4]. Welche Konsequenzen sich aus einer inkonsequenten Therapie für Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen ergeben, wurde seitdem durch zahlreiche Studien belegt. So führte eine schlechte Therapieadhärenz bei Patienten mit neu diagnostiziertem Bluthochdruck innerhalb der ersten 3 Jahre zu einem erhöhten relativen Risiko (RR) von 7 % für eine Koronarerkrankung, von 13 % für eine zerebrovaskuläre Erkrankung und von 42 % für die Erstmanifestation einer Herzinsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit guter Compliance [5]. In einer Registerstudie mit 9998 Patienten lag die Mortalität ein Jahr nach akutem Herzinfarkt bei 4,9 % unter Betablockertherapie und der empfohlenen zusätzlichen Therapie mit Statinen, ACE-Hemmern und Acetylsalicylsäure (ASS). Die Mortalität lag dagegen doppelt so hoch (9,7 %), wenn nur 2 der zusätzlichen Medikamente verordnet wurden und war fast 3‑fach erhöht (13,6 %), wenn 0 oder 1 der zusätzlichen Medikamente verordnet wurden [6]. In der prospektiven FOCUS-Studie konnte gezeigt werden, dass die durchschnittliche Anzahl der einzunehmenden Medikamente nach einem Myokardinfarkt bei 7 ± 3 lag. Hier verbesserte die Gabe einer „Polypill“, die ASS, Ramipril und Atorvastatin enthielt, die Adhärenz sowohl in der Intention-to-treat- als auch in der Per-protocol-Analyse signifikant [7]. Die Bedeutung einer Kombinationstherapie mit einer einzelnen Tablette als Lösungsansatz für mangelhafte Compliance konnten Weisser et al. [8] in einer Metaanalyse zeigen. In allen Vergleichen war die Compliance unter einer Polypill-Strategie höher als unter der identischen losen Kombination einzelner Tabletten.

Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, die aktuelle Evidenzlage bezüglich Fixkombinationen („Single Pills“/„Polypills“) in der Primär- und Sekundärprävention vor allem in Hinblick auf die prognoserelevanten Vorteile zusammenzufassen und die Praxisrelevanz herauszustellen, wobei der Fokus auf randomisierten klinischen Studien liegt.

Die Idee, dass Fixkombinationen mehrerer Wirkstoffe in einer einzigen Tablette einen großen Nutzen bei der Reduktion und Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben können, wurde erstmals 2003 von Wald u. Law [9] im British Medical Journal propagiert. Auf Basis von randomisierten, kontrollierten Studien (RCT) und Metaanalysen schätzten sie, dass das Konzept der Polypill, bestehend aus einem Statin, einem blutdrucksenkenden Mittel in niedriger Dosierung, Folsäure sowie ASS, die Zahl ischämischer Herz-Kreislauf-Erkrankungen um 88 % und die Zahl der Schlaganfälle um 80 % reduzieren könnte.

Ein wichtiger Gedanke hinter der Entwicklung des Polypill-Konzepts war außerdem, in Ländern mit niedrigem Einkommen (Entwicklungs- und Schwellenländer) durch die Gabe von bis zu 3 Wirkstoffen in einer Tablette und die damit einhergehende verbesserte Therapieadhärenz die Primärprävention kostengünstig zu verbessern. Die Verwendung der „Polypill“ wurde generell als eine wirkungsvolle Lösung für Menschen mit schlechtem Zugang zum Gesundheitssystem und begrenzten Ressourcen gesehen, um so eine verbesserte Prävention kardiovaskulärer Ereignisse in der Situation einer unzureichenden Versorgung zu gewährleisten [10]. Grundsätzlich ist das Konzept der Kombination mehrerer Wirkstoffe in einer Tablette oder Kapsel mit verschiedenen Begriffen beschrieben worden, neben „Polypill“ auch mit „Single Pill“, Fixkombination, Fixed-Dose-Präparat oder Kombinationspräparat. Im Weiteren wird in diesem Beitrag einheitlich von „Polypill“ gesprochen.

Die meisten Studien zur „Polypill“ untersuchen in erster Linie deren Effektivität bezüglich der Therapieadhärenz sowie hinsichtlich der Kontrolle von Risikofaktoren wie systolischem bzw. diastolischem Blutdruck (SBD, DBD) und Blutfetten (insbesondere LDL-Cholesterin). In einer 2021 veröffentlichten Metaanalyse von 44 Studien bei Patienten mit Hypertonie wurde ein signifikanter Vorteil der Fixkombination hinsichtlich der Therapieadhärenz im Vergleich zur losen Kombination beobachtet [11]. Darüber hinaus waren sowohl der SBD als auch der DBD nach 12 Wochen unter Fixkombination signifikant verbessert. Eine Fixkombination aus Telmisartan (20 mg), Amlodipin (2,5 mg) und Chlortalidon (12,5 mg) im Vergleich zur Standardbehandlung wurde 2018 in einem randomisierten Open-label-Design an 700 Patienten mit Hypertonie (Blutdruck > 140 mm Hg/> 90 mm Hg), Diabetes oder chronischer Nierenerkrankung untersucht. Nach einem 6‑monatigen Follow-up waren 70 % der Polypill-Patienten auf den Zielwert eingestellt gegenüber 55 % bei Standardbehandlung (RR 1,23; 95 %-Konfidenzintervall [KI] 1,09–1,39; p < 0,001). Der Blutdruck lag nach 6 Monaten im Mittel bei 125/76 mm Hg bei der „Polypill“ vs. 134/81 mm Hg bei Standardbehandlung (adjustierter Unterschied: SBD −9,8 mm Hg; 95 %-KI −7,9–11,6 mm Hg; DBD −5,0 mm Hg; 95 %-KI −3,9–6,1 mm Hg; p < 0,001; [12]). Die Kombination von 4 niedrig dosierten Wirkstoffen (Irbesartan 37,5 mg, Amlodipin 1,25 mg, Indapamid 0,625 mg, Bisoprolol 2,5 mg) im Vergleich zur initialen Monotherapie in der Standarddosis (Irbesartan 150 mg) wurde in der QUARTET-Studie untersucht [13]. In dieser klinischen Studie konnten eine signifikante Verbesserung des SBD um 6,9 mm Hg (95 %-KI 4,9–8,9 mm Hg; p < 0,001) und eine signifikant verbesserte Blutdruckkontrolle der Teilnehmer unter „Polypill“ festgestellt werden (76 % vs. 58 %; RR 1,30; 95 %-KI 1,15–1,47; p < 0,001). Auch war in der Fixkombinationsgruppe seltener als in der Kontrollgruppe eine Dosissteigerung der Medikamente erforderlich (p < 0,001). Dieser Effekt war nach 52 Wochen noch ausgeprägter (SBD-Reduktion: 7,7 mm Hg; 95 %-KI 5,2–10,3 mm Hg; Kontrollrate: 81 % vs. 62 %; RR 1,32; 95 %-KI 1,16–1,50) bei gleicher Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen in den beiden Behandlungsarmen.

Die Evidenz zur überlegenen Wirksamkeit der „Polypill“ hinsichtlich der Kontrolle von Risikofaktoren und einer besseren Therapieadhärenz gegenüber losen Tablettenkombinationen ist mittlerweile recht eindeutig. In einer Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2019 stellen Chow u. Meng [14] sehr ausführlich die Evidenz aus kontrollierten Studien zu dieser Wirksamkeit insbesondere in der Primärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen dar (Abb. 2).

Dem gegenüber war die Evidenz zur Verbesserung harter klinischer Endpunkte (Sterblichkeit, nichttödliche kardiovaskuläre Ereignisse) bis vor Kurzem weniger eindeutig. In einem Cochrane-Review aus dem Jahr 2017 wurden 13 Studien mit 9059 Patienten aus 32 Ländern zusammengefasst, von denen 5 Studien auch den Zusammenhang mit der Gesamtmortalität untersuchten [15]. Die Autoren fanden keine Hinweise auf eine Wirksamkeit der „Polypill“ im Vergleich zur Kontrolle für Mortalität oder nichttödliche kardiovaskuläre Ereignisse. Gleichzeitig berichten die Autoren jedoch über eine sehr geringe Ereignisrate von etwa 1 % im mittleren Follow-up-Zeitraum (9–23 Monate), eine fehlende Power hinsichtlich der Outcome-Analysen sowie eine hohe statistische Heterogenität der Studien. Insgesamt werten die Autoren die Ergebnisse daher als nicht aussagekräftig hinsichtlich der Mortalitätseffekte einer Polypill-Therapie.

Für den Nutzen der „Polypill“ in der Primärprävention gibt es genügend qualitativ hochwertige Studien (unter anderem PolyIran, TIPS‑3, HOPE-3), die alle eine Reduktion klinischer Ereignisse bei Verwendung der „Polypill“ – im Vergleich zu Placebo oder zur Standardbehandlung – nachweisen konnten. Durch die Ergebnisse der SECURE-Studie wurde nun erstmals auch der klinische Nutzen im Sinne eines verbesserten Outcomes in der Sekundärprävention nachgewiesen (Abb. 3). Weitere Studien sind auf dem Weg, um die Ergebnisse der SECURE-Studie weiter zu untermauern. Die Ergebnisse der in Großbritannien durchgeführten PROPS-Studie, die ebenfalls in der Sekundärprävention angesiedelt ist, werden mit Spannung erwartet [22]. Der Einfluss der SECURE-Studie konnte in einer aktuellen Metaanalyse, die ausschließlich Studien in einem sekundärpräventiven Setting eingeschlossen hat, nochmals belegt werden. Hier ergab sich eine signifikante Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse um 28 % (RR 0,72; 95 %-KI 0,63–0,82), wobei die SECURE-Studie neben PolyIran als einer der wesentlichen Faktoren für dieses Ergebnis festgestellt werden konnte [18].

Trotz der wachsenden wissenschaftlichen Evidenz und der Leitlinienempfehlungen verläuft die Umsetzung der Polypill-Therapie in Deutschland nur schleppend. Es konnte anhand von Daten des Deutschen Arzneiprüfungsinstituts (DAPI) gezeigt werden, dass trotz der erfolgten Leitlinienempfehlung zum Einsatz von Polypill-Tabletten in der Hypertonie [2] ein Rückgang in den Verordnungen zwischen 2016 und 2020 stattgefunden hat [23]. In einem aktuell erschienenen Kommentar der beiden ehemaligen Präsidenten der World Heart Federation (WHF) Salim Yusuf und Fausto Pinto wird auf die noch unzureichende Umsetzung hingewiesen, verbunden mit einem eindringlichen Appell [24]. Dabei soll die „Polypill“ nicht als neues Medikament angesehen werden, sondern als eine kostengünstige Strategie, um effektiv kardiovaskuläre Ereignisse weltweit zu verhindern. Hochrechnungen der Autoren legen nahe, dass bei nur 50 %iger Umsetzung der Polypill-Strategie eine Reduktion um bis zu 2 Mio. kardiovaskuläre Todesfälle sowie 4 Mio. kardiovaskuläre Ereignisse erreicht werden kann.

Die Polypill-Therapie ist längst von einer Komfortmaßnahme für eine bequemere Medikamenteneinnahme zu einem wirkungsvollen Therapiekonzept gewachsen, wobei nüchterne Daten nicht nur eine Verbesserung der Therapieadhärenz belegen. Das Konzept führt auch zu einer überlegenen Effektivität der Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren und damit zu einer Senkung der Mortalität und anderer klinischer Ereignisse [25].

Die konsequente bzw. konsequentere Anwendung von Polypill-Konzepten sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen ist nicht nur angesichts einer angenehmeren Therapiegestaltung für die Patienten sinnvoll, sondern auch aufgrund eines geringeren Risikos akuter Ereignisse, einer Senkung der Mortalität und schließlich auch einer kostenbewussten Behandlung.