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Erschienen in:

Open Access 08.07.2024 | Aflibercept | Originalien

Aflibercept im klinischen Alltag: die AURIGA-Studie

24-Monats-Ergebnisse der deutschen Kohorte behandlungsnaiver Patienten mit Makulaödem bei retinalem Venenverschluss unter Therapie mit intravitrealem Aflibercept

verfasst von: Prof. Dr. med. Joachim Wachtlin, Hakan Kaymak, Hans Hoerauf, Helmut Allmeier, Tobias Machewitz, Paula Scholz, Markus Schürks, Nicolas Feltgen

Erschienen in: Die Ophthalmologie | Ausgabe 8/2024

Zusammenfassung

Hintergrund

AURIGA ist die größte prospektive Real-World-Studie zur Behandlung eines Makulaödems (MÖ) nach retinalem Venenverschluss (RVV) oder eines diabetischen Makulaödems mit intravitrealem Aflibercept 2 mg (IVT-AFL). Hier werden die 24-Monats-Daten der deutschen behandlungsnaiven RVV-Kohorte mit MÖ präsentiert.

Methoden

Behandlungsnaive RVV-Patienten mit MÖ wurden mit IVT-AFL 2 mg in der klinischen Routine therapiert. Primärer Endpunkt war die mittlere Änderung des Visus (ETDRS-Buchstaben) zu Monat 12 gegenüber dem Ausgangswert. Die Analyse erfolgte deskriptiv.

Ergebnisse

Es wurden 130 Patienten mit RVV (n = 61 [46,9 %] mit Zentralvenenverschluss, n = 69 [53,1 %] mit Venenastverschluss) untersucht. Im Mittel (± SD) verblieben die RVV-Patienten für 18,4 ± 7,4 Monate in der Studie. Der mittlere Visusgewinn [95 % Konfidenzintervall] betrug in der Gesamtkohorte +10,9 [7,5; 14,2] Buchstaben zu Monat 12 und +9,7 [6,1; 13,3] zu Monat 24 (Baseline 56,5 ± 18,9 Buchstaben). Nach 24 Monaten hatten 67 % der RVV-Patienten ≥5 Buchstaben, 40 % ≥ 15 Buchstaben gewonnen. Von Baseline betrug die mittlere Injektionszahl 4,4 ± 1,3 bis Monat 6, 6,2 ± 2,7 bis Monat 12 und 8,2 ± 4,5 bis Monat 24. Die durchschnittliche Reduktion der zentralen Netzhautdicke (Ausgangswert 507 ± 177 µm) betrug in der Gesamtkohorte −206 (−252; −160) µm nach 12 Monaten und −219 (−263; −175) µm nach 24 Monaten. Das Sicherheitsprofil entsprach dem früherer Studien.

Diskussion

In der deutschen AURIGA-Kohorte behandlungsnaiver Patienten mit MÖ infolge RVV unter IVT-AFL-2 mg-Behandlung zeigten sich im klinischen Alltag ein rascher und klinisch relevanter Visusgewinn sowie eine Reduktion der zentralen Netzhautdicke. Diese wurden trotz niedriger Injektionsfrequenz ab Monat 6 über 24 Monate weitestgehend erhalten.
Hinweise

Zusatzmaterial online

Zusätzliche Informationen sind in der Online-Version dieses Artikels (https://​doi.​org/​10.​1007/​s00347-024-02051-3) enthalten.
Joachim Wachtlin, Hakan Kaymak, Hans Hoerauf, Helmut Allmeier, Tobias Machewitz, Paula Scholz, Markus Schürks und Nicolas Feltgen im Namen der Studienärzte der AURIGA-Studie.
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Hinweis des Verlags

Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Der retinale Venenverschluss (RVV) ist eine wichtige Ursache für schwerwiegenden Visusverlust. Weltweit sind ca. 28 Mio. Menschen betroffen, in Deutschland beträgt die gewichtete Prävalenz 0,40 % [15], d. h. etwa 249.000 Menschen sind betroffen. In randomisierten kontrollierten Studien konnten RVV-Patienten mit einem Makulaödem (MÖ) durch zeitnahe und konsequente IVOM(intravitreale operative Medikamenteneingabe)-Behandlung mit VEGF(„vascular endothelial growth factor“)-Inhibitoren eine deutliche Verbesserung ihres Sehvermögens erreichen. In dieser prospektiven Beobachtungsstudie werden die 24-Monats-Ergebnisse (primärer Endpunkt nach 12 Monaten) einer Behandlung mit 2 mg intravitrealem Aflibercept von RVV-Patienten im klinischen Alltag in Deutschland beschrieben.
Retinale Venenverschlüsse stellen die zweithäufigste Ursache eines vaskulär bedingten Visusverlustes dar [18]. Es wird hauptsächlich zwischen einem Zentralvenenverschluss (ZVV) und einem Venenastverschluss (VAV) differenziert; die Prognosen sind unterschiedlich [18]. ZVV sind etwa 5‑mal seltener als VAV, allerdings mit schwerwiegenderem Visusverlust assoziiert [12, 15, 18].
Eine Hauptursache des Visusverlustes infolge eines RVV ist das MÖ. Es wird angenommen, dass die durch den Gefäßverschluss verursachte Hypoxie zur Ausschüttung von Wachstumsfaktoren führt, darunter der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor („vascular endothelial growth factor“ [VEGF]) und der Plazentawachstumsfaktor (PlGF). Zusätzlich zum stauungsbedingten intraluminalen Venendruck erhöhen sie die Gefäßpermeabilität und fördern die Entstehung eines MÖ [16].
Intravitreale Therapien mit VEGF-Inhibitoren sind Therapie der Wahl zur Behandlung des visusmindernden MÖ nach RVV [2, 16]. Randomisierte kontrollierte Studien zeigen, dass die intravitreale Behandlung mit VEGF-Inhibitoren einen spürbaren Visusgewinn erzielen kann, sofern nach Diagnosestellung ein zeitnaher Therapiebeginn und eine konsequente Therapieumsetzung erfolgen [2, 16]. Langfristige und zuverlässige Daten zur Effektivität und Sicherheit aus dem klinischen Versorgungsalltag außerhalb kontrollierter Studien fehlen allerdings weitgehend, insbesondere von Patienten mit DMÖ und RVV unter intravitrealer Aflibercept(IVT-AFL)-Therapie [9].
Die 24-monatige Studie AURIGA (NCT03161912) untersuchte Effektivität, Sicherheit und Behandlungsmuster der IVT-AFL-2 mg-Behandlung bei Patienten mit diabetischem Makulaödem (DMÖ) oder MÖ infolge eines RVV im klinischen Alltag [6]. Hier werden die 24-Monats-Daten der deutschen Kohorte behandlungsnaiver RVV-Patienten mit MÖ vorgestellt.

Patienten, Studiendesign und Methodik

Die prospektive, weltweite Beobachtungsstudie AURIGA wurde zwischen November 2017 und Dezember 2021 durchgeführt. In der deutschen Kohorte wurden volljährige, behandlungsnaive Patienten mit MÖ infolge RVV aus 37 Zentren in Deutschland eingeschlossen (12 Universitätskliniken, 7 städtische Kliniken, 18 Augenarztpraxen). Die Entscheidung zur IVT-AFL-2 mg-Behandlung war unabhängig von der Studienteilnahme vor Studieneinschluss getroffen worden (Appendix „Ein‑/Ausschlusskriterien“). Die IVT-AFL-Behandlung sowie funktionelle und morphologische Beurteilungen erfolgten nach Ermessen des behandelnden Arztes in der klinischen Routine. Primärer Endpunkt war die durchschnittliche Änderung des Visus zu Monat 12 im Vergleich zum Ausgangswert. Die sekundären Endpunkte umfassten die durchschnittliche Änderung des Visus zu Monat 6 und 24, den Anteil der Patienten mit Visusgewinn/-verlust (5, 10, 15 ETDRS-Buchstaben; Early Treatment Diabetic Retinopathy Study [ETDRS]), die durchschnittliche Änderung der zentralen Netzhautdicke („central retinal thickness“ [CRT]) gegenüber dem Ausgangswert, die durchschnittliche Anzahl der Visiten und Injektionen, die durchschnittliche Dauer der Behandlungsintervalle sowie den Anteil der Augen ohne persistierende Flüssigkeit. Die erhobenen Visuswerte wurden in ETDRS-Buchstaben umgerechnet [7]. Die CRT sowie retinale Flüssigkeiten wurden mittels optischer Kohärenztomographie (OCT) mit dem jeweils verfügbaren Gerät erfasst. Während der gesamten Studiendauer wurden unerwünschte Ereignisse erfasst.
Die Auswertung erfolgte deskriptiv. Das Studienauge war das Auge, an dem nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung die IVT-AFL-Behandlung zuerst begonnen worden war (bei gleichzeitig begonnener, bilateraler Behandlung das Auge mit dem niedrigeren Ausgangsvisus). Effektivitätsanalysen erfolgten für das Full Analysis Set (FAS), das alle Patienten mit mindestens einer IVT-AFL-Injektion und mindestens einem Nachbeobachtungszeitpunkt umfasst. Die Studienendpunkte wurden anhand der Visiten analysiert, die am nächsten zu Monat 6 (150 bis 210 Tage), Monat 12 (300 bis 420 Tage) und Monat 24 (660 bis 794 Tage) lagen (s. Tab. 2 und 4). Zur Evaluierung von VA und CRT im Zeitverlauf, wurden Daten in 4‑wöchigen Abständen (alle 28 Tage) innerhalb eines Zeitfensters von +14/−13 Tagen analysiert. Die Sicherheitsanalyse umfasste alle Patienten mit mindestens einer IVT-AFL-Injektion.
Die Studie wurde mit Zustimmung der für das jeweilige Zentrum zuständigen Ethikkommission, im Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Vor Studienteilnahme gaben alle Patienten ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme.

Ergebnisse

Patienten

In die deutsche Kohorte wurden 135 behandlungsnaive Patienten mit RVV eingeschlossen. Das FAS umfasste 130 Patienten, davon 61 mit ZVV und 69 mit VAV. Die durchschnittliche (± SD) Beobachtungszeit in der Studie betrug für alle RVV-Patienten 18,4 ± 7,4 Monate, für ZVV-Patienten 19,0 ± 7,5 Monate und für VAV-Patienten 17,9 ± 7,4 Monate. Demografische Daten sowie Untersuchungsbefunde und Dauer bis zum Behandlungsbeginn sind in Tab. 1 zusammengefasst. Der durchschnittliche Ausgangsvisus lag in der Gesamtkohorte (n = 125, fehlende Visuswerte zu Baseline bei 5 Patienten) bei 56,5 (± 18,9) Buchstaben und die CRT bei 507 (± 177) µm. Patienten mit ZVV wiesen im Durchschnitt einen etwas geringeren Ausgangsvisus und eine etwas höhere CRT auf als Patienten mit VAV (Tab. 1).
Tab. 1
Demografie sowie Untersuchungsbefunde und Dauer bis Behandlungsbeginn
 
ZVV (n= 61)
VAV (n = 69)
RVV (n = 130)
Demografie
Alter (Jahre)
71,4 ± 14,1
71,5 ± 11,8
71,4 ± 12,9
Männlich, n (%)
31 (50,8)
29 (42)
60 (46,2)
Dauer von Diagnose bis zur 1. Injektion (Monate)
Mittelwert
0,5 ± 0,5
1,0 ± 3,3
0,8 ± 2,4
Median
0,3
0,3
0,3
Visus (Buchstaben)
53,1 ± 21,0
59,4 ± 16,4
56,5 ± 18,9
fehlend, n
3
2
5
CRT (µm)
542 ± 193
477 ± 158
507 ± 177
fehlend, n
19
20
39
Katarakt, n (%)
24 (39,3)
24 (34,8)
48 (36,9)
Sofern nicht anders beschrieben, sind Mittelwert ± SD angegeben
CRT zentrale Netzhautdicke, RVV retinaler Venenverschluss, VAV Venenastverschluss, ZVV Zentralvenenverschluss

Funktionelle Ergebnisse

Nach Behandlungsbeginn trat in der Gesamtkohorte eine rasche und deutliche Visusverbesserung ein, die bis zu Woche 12 weiter anstieg und über 24 Monate weitestgehend stabil erhalten blieb (Abb. 1 und 2). In der ZVV-Kohorte blieb der Visus im ersten Jahr stabil etwa 3 Buchstaben unter dem der VAV-Patienten und nahm im Verlauf des zweiten Jahres aber um weitere 3 Buchstaben ab.
Der durchschnittliche Visus sowie dessen Änderung gegenüber dem Ausgangswert sind in Tab. 2 zusammengefasst. Patienten mit VAV erzielten ausgehend von einem im Vergleich zur ZVV-Kohorte um 6,3 Buchstaben höheren Ausgangsvisus nach 6 Monaten einen Visusgewinn von 13,2 Buchstaben, der zu Monat 12 sowie zu Monat 24 beibehalten wurde. Patienten mit ZVV erreichten im Durchschnitt zu Monat 6 einen Visusanstieg von 8,1 Buchstaben, der zu Monat 12 erhalten blieb, aber zu Monat 24 leicht abfiel.
Tab. 2
Durchschnittlicher Visus (Buchstaben) sowie dessen Änderung gegenüber dem Ausgangswert zu den Monaten 6, 12, und 24 unter IVT-AFL-Behandlung
 
ZVV (n = 61)
VAV (n = 69)
RVV (n = 130)
Baseline
Visus
53,1 ± 21,0
59,4 ± 16,4
56,5 ± 18,9
n (%)
58 (95,1)
67 (97,1)
125 (96,1)
Monat 6
Visus
62,1 ± 21,4
72,5 ± 13,8
67,5 ± 18,6
n (%)
58 (95,1)
63 (91,3)
121 (93,7)
Änderung vs. Baseline
8,1 [2,7; 13,4]
13,2 [9,4; 17,0]
10,8 [7,5; 14,0]
n (%)
56 (91,8)
62 (89,9)
118 (90,8)
Monat 12a
Visus
62,1 ± 22,5
71,4 ± 17,5
66,9 ± 20,5
n (%)
59 (96,7)
64 (92,6)
123 (94,6)
Änderung vs. Baseline
8,4 [2,9; 13,8]
13,1 [9,0; 17,3]
10,9 [7,5; 14,2]
n (%)
57 (93,4)
63 (91,3)
120 (92,3)
Monat 24
Visus
59,3 ± 24,4
70,5 ± 18,3
65,1 ± 22,1
n (%)
60 (98,4)
65 (94,2)
125 (96,1)
Änderung vs. Baseline
5,8 [−0,3; 11,9]
13,3 [9,3; 17,4]
9,7 [6,1; 13,3]
n (%)
58 (95,1)
63 (91,3)
121 (93,1)
Daten für das FAS (LOCF) (n = 130, davon fehlende Visuswerte bei n = 5 bei Baseline); Durchschnitt ± SD oder Durchschnitt (95 %-Konfidenzintervall) angegeben, sofern nicht anders beschrieben. Berechnung der Werte s. Methoden
LOCF „last observation carried forward“, RVV retinaler Venenverschluss, VAV Venenastverschluss, ZVV Zentralvenenverschluss
aPrimärer Endpunkt
In der Gesamtkohorte gewannen im ersten Behandlungsjahr 69 % der Patienten ≥5 Buchstaben, 39 % erzielten einen Visusgewinn ≥15 Buchstaben und 92 % erhielten ihr Sehvermögen (Visusverlust <15 Buchstaben). Diese Verteilung war zwischen VAV und ZVV sehr ähnlich, wobei die Anteile der Patienten mit einem Visusgewinn bei VAV etwas größer und die Anteile mit einem Visusverlust etwas kleiner als in der ZVV-Kohorte waren. So erzielten nach 12 Monaten 76 % der VAV-Patienten und 61 % der ZVV-Patienten einen Visusgewinn von ≥5 Buchstaben. Nach 24 Monaten hatten 67 % der RVV-Patienten sich um ≥ 5 Buchstaben verbessert (ZVV: 57 %; VAV: 76 %) und 40 % ≥ 15 Buchstaben gewonnen (ZVV: 38 %; VAV: 41 %). Visusverluste von ≥15 Buchstaben traten nach 24 Monaten bei 3 % der VAV-Patienten und 16 % der ZVV-Patienten auf (Abb. 2).
Änderungen des Visus je nach Anzahl verabreichter Injektionen sind in Tab. 3 dargestellt. In allen Kohorten war der durchschnittliche Ausgangsvisus in der Patientengruppe mit den meisten Injektionen am niedrigsten und der erzielte Visusgewinn am höchsten.
Tab. 3
Änderung des Visus je nach Anzahl verabreichter Injektionen innerhalb der ersten 12 bzw. 24 Monate
Anzahl Injektionen
Ausgangsvisus
Monat 12
Monat 24
ZVV
≤4 (n = 19)
53,3 ± 23,0
9,1 [−0,1; 18,2]
6,7 [−4,6; 18,0]
5–6 (n = 8)a
58,8 ± 25,3
−7,6 [−30,4; 15,2]*
−8,1 [−29,9; 13,6]a
7–13 (n = 31)
51,5 ± 19,1
12,1 [5,4; 18,9]
8,9 [0,9; 16,9]
VAV
≤4 (n = 23)
63,9 ± 13,4
6,2 [1,0; 11,4]
6,4 [1,8; 11,1]
5–6 (n = 17)
60,6 ± 15,2
13,0 [6,2; 19,8]
12,7 [5,7; 19,6]
7–13 (n = 27)
54,9 ± 18,8
18,6 [10,8; 26,5]
19,0 [11,4; 26,7]
RVV (Gesamtkohorte)
≤4 (n = 42)
59,1 ± 18,9
7,5 [2,7; 12,4]
6,6 [1,0; 12,2]
5–6 (n = 25)
60,0 ± 18,5
5,8 [3,2; 14,8]
5,4 [−3,4; 14,4]
7–13 (n = 58)
53,1 ± 18,8
15,2 [10,1; 20,2]
13,6 [8,0; 19,2]
Daten für das FAS (LOCF), n = 130, davon fehlende Visuswerte bei n = 5 bei Baseline; Durchschnitt ± SD oder Durchschnitt (95 %-Konfidenzintervall) angegeben
LOCF „last observation carried forward“, RVV retinaler Venenverschluss, VAV Venenastverschluss, ZVV Zentralvenenverschluss
aEinschließlich ein Patient mit vitreoretinalem Traktionssyndrom und massivem Visusverlust

Morphologische Ergebnisse

Unter IVT-AFL-Behandlung zeigte sich auch eine rasche, ausgeprägte Abnahme der CRT. In der Gesamtkohorte blieb die CRT nach initialem Rückgang über 24 Monate weitestgehend stabil. Dies zeigte sich in beiden Subkohorten, wobei es bei ZVV im ersten Jahr nach initial starker Abnahme zu einem erneuten mäßigen Anstieg kam, um sich dann zu stabilisieren (Abb. 3).
Die durchschnittliche CRT sowie deren Änderung gegenüber dem Ausgangswert sind in Tab. 4 zusammengefasst.
Tab. 4
Durchschnittliche CRT sowie deren Änderung gegenüber dem Ausgangswert zu den Monaten 12 und 24 unter IVT-AFL-Behandlung
 
ZVV (n = 61)
VAV (n = 69)
RVV (n = 130)
Baseline
CRT (µm)
542 ± 193
477 ± 158
507 ± 177
n (%)
42 (67,7)
49 (71,0)
91 (69,2)
Monat 12
CRT (µm)
298 ± 109
311 ± 102
305 ± 105
n (%)
48 (78,7)
57 (82,6)
105 (80,8)
Änderung vs. Baseline
−283 ± 229 [−313, −163]
−177 ± 184 [−234, −120]
−206 ± 207 [−252, −160]
n (%)
38 (62,3)
42 (60,9)
80 (61,5)
Monat 24
CRT (µm)
284 ± 84
286 ± 86
285 ± 85
n (%)
50 (82,0)
62 (89,9)
112 (86,2)
Änderung vs. Baseline
−256 ± 216 [−327, −185]
−187 ± 175 [−241, −133]
−219 ± 197 [−263, −175]
n (%)
38 (62,3)
43 (62,3)
81 (62,3)
Daten für das FAS (LOCF), n = 130, davon fehlende CRT-Werte bei n = 39 Patienten; Werte sind als Durchschnitt ± SD oder Durchschnitt (95 %-Konfidenzintervall) angegeben, sofern nicht anders beschrieben. Berechnung der Werte s. Methoden
LOCF „last observation carried forward“, RVV retinaler Venenverschluss, VAV Venenastverschluss, ZVV Zentralvenenverschluss
Detaillierte Angaben zur Verteilung der retinalen Flüssigkeitskompartimente fehlten für viele Patienten. Zu Studienbeginn waren in der Gesamtkohorte intraretinale und subretinale Flüssigkeit bei 93 % (63/68) und 48 % (31/65) der Patienten mit diesbezüglichen Daten vorhanden. Zu Monat 12 lagen diese Anteile bei 43 % (26/61) sowie 8 % (5/62) und zum Studienende bei 34 % (17/50) sowie 4 % (2/49).

Behandlungsmuster und Behandlungsintervalle

Sowohl in der Gesamtkohorte als auch in den beiden Subkohorten wurden die meisten AFL-Injektionen innerhalb der ersten 6 Monate verabreicht, anschließend sank die Injektionsfrequenz. In der Gesamtkohorte wurden durchschnittlich 4,4 ± 1,3 Injektionen innerhalb der ersten 6 Monate, 6,2 ± 2,7 innerhalb von 12 Monaten und 8,2 ± 4,5 innerhalb von 24 Monaten verabreicht (ZVV: 4,5 ± 1,4; 6,5 ± 2,9; 8,9 ± 4,7 innerhalb 6, 12, 24 Monaten; VAV: 4,3 ± 1,3; 5,9 ± 2,4; 7,6 ± 4,3 innerhalb 6, 12, 24 Monaten).
Innerhalb des ersten Behandlungsjahres erhielten 48,5 % aller Patienten der Gesamtkohorte (ZVV: 56 %, VAV: 42 %) ≥ 7 Injektionen, 49 % (ZVV: 56 %, VAV: 22 %) erhielten innerhalb der ersten 6 Monate weniger als 5 Injektionen.
Das zuletzt beobachtete Injektionsintervall betrug bei 38 % (49/129) der Patienten mit RVV ≥10 Wochen (ZVV: 35 % [21/60], VAV: 41 % [28/69]), bei 24,1 % ≥ 12 Wochen (ZVV: 18 % [11/60], VAV: 29 %) und bei 14 % ≥ 14 Wochen (ZVV: 15 % [9/60], VAV: 13 %) (Abb. 4).

Daten zur Sicherheit

Es wurden keine neuen Sicherheitsrisiken festgestellt. Bei 35,9 % (n = 47/131) der Patienten trat mindestens ein unerwünschtes Ereignis in zeitlichem Zusammenhang mit der IVT-AFL-Behandlung („treatment-emergent adverse event“ [TEAE]) auf. Die häufigsten okulären TEAEs waren MÖ (n = 13; 9,9 %), retinale Ischämie (n = 10; 7,6 %) und verminderte Sehschärfe (n = 8; 6,1 %). Es wurden keine Fälle von retinaler Vaskulitis, retinalem Arterienverschluss, retinalen Neovaskularisationen, Rubeosis oder intraokularer Entzündung einschließlich Endophthalmitis berichtet. Schwerwiegende TEAE traten als Einzelfälle ohne Häufung in bestimmten Organsystemen auf (mit Ausnahme einer akuten Nierenschädigung bei 2 Patienten). Bei einem Patienten trat als schwerwiegende okuläre TEAE ein vitreoretinales Traktionssyndrom auf.

Diskussion

Die internationale AURIGA-Studie stellt die derzeit größte Untersuchung zur IVT-AFL-2 mg-Behandlung in der klinischen Routine von Patienten mit MÖ infolge RVV und DMÖ über 24 Monate dar [6]. Die Daten der deutschen Kohorte behandlungsnaiver RVV-Patienten mit MÖ zeigen, dass die IVT-AFL-Behandlung in der klinischen Routine erfolgreich durchgeführt werden kann. Die Patienten erzielten bereits innerhalb der ersten 4 Wochen eine klinisch relevante Visusverbesserung und eine Reduktion des MÖ, die bis zu 24 Monate trotz abnehmender Injektionsfrequenz weitestgehend erhalten blieben.
Die Gesamtkohorte erreichte nach dem ersten Behandlungsjahr mit 6,2 Injektionen einen durchschnittlichen Visusgewinn von 10,8 Buchstaben, der bis zu Monat 24 mit 9,8 Buchstaben nach insgesamt 8,2 Injektionen erhalten blieb. Gleichzeitig sank die CRT im Durchschnitt (von 507 µm) um 206 µm zu Monat 12 und 219 µm zu Monat 24.
Patienten mit VAV erzielten bessere funktionelle und anatomische Ergebnisse als Patienten mit ZVV. So verbesserte sich der Visus bei VAV trotz vergleichsweise hohem Ausgangsvisus (59,4 Buchstaben) im Durchschnitt nach 5,9 Injektionen um 13,1 Buchstaben zu Monat 12 und blieb bis zu Monat 24 mit 13,3 Buchstaben nach insgesamt 7,6 Injektionen stabil. Die CRT sank (von 477 µm) um 177 µm zu Monat 12 und 187 µm zu Monat 24. Im Vergleich dazu erreichten ZVV-Patienten (Ausgangsvisus 53,1 Buchstaben) zu Monat 12 im Durchschnitt mit 6,5 Injektionen einen Visusgewinn von 8,4 Buchstaben, der zu Monat 24 mit insgesamt 8,9 Injektionen leicht auf einen Visusgewinn von 5,8 Buchstaben abfiel. Die CRT-Abnahme betrug 283 µm zu Monat 12 und 256 µm zu Monat 24 (von 542 µm). Insgesamt scheint dies auf eine leichte Untertherapie insbesondere im zweiten Behandlungsjahr hinzudeuten, die nicht zu einem klinisch relevanten Visusverlust führte. Jedoch kann gemutmaßt werden, dass mit einer höher frequenten IVOM-Therapie möglicherweise bessere morphologische und funktionelle Ergebnisse hätten erzielt werden können, vergleichbar anderer klinischer Studien [10, 11].
Bei behandlungsnaiven Patienten mit VAV sind somit die im klinischen Alltag unter IVT-AFL-Behandlung erzielten anatomischen und funktionellen Ergebnisse – selbst bei geringerer Behandlungsfrequenz – qualitativ mit den 1‑Jahres-Ergebnissen der randomisiert kontrollierten VIBRANT-Studie vergleichbar [5]. In dieser gewannen Patienten mit VAV bei vergleichbarem Ausgangsvisus von 58,6 Buchstaben im ersten Behandlungsjahr mit durchschnittlich 9 Injektionen 17,1 Buchstaben bei einer Reduktion der CRT um 284 µm.
Die Patienten mit ZVV in AURIGA erreichten ebenfalls klinisch relevante funktionelle und anatomische Verbesserungen unter IVT-AFL-Behandlung in der klinischen Routine, diese waren aber geringer als unter höherer Injektionsfrequenz in kontrollierten Studien. So gewannen Patienten mit ZVV in der integrierten Analyse der randomisierten Zulassungsstudien GALILEO und COPERNICUS sowie in der CENTERA-Studie zu Woche 52 im Durchschnitt 16,5 sowie 19,9 Buchstaben mit 8,4 sowie 9,2 Injektionen [11, 14]. In der LEAVO-Studie wurde im Durchschnitt mit 10 Injektionen ein Visusgewinn von 15,1 Buchstaben zu Woche 100 erzielt [10].
In der vorliegenden Studie wurden die meisten Injektionen innerhalb der ersten 6 Monate verabreicht und weniger als die Hälfte aller Patienten erhielten ≥7 Injektionen im ersten Behandlungsjahr – und damit weniger Injektionen als empfohlen [2, 16]. Im Kontext der erreichten klinischen und anatomischen Ergebnisse kann man vermuten, dass sich mit einer höheren Behandlungsfrequenz zu Behandlungsbeginn als auch einer konsequent weitergeführten Behandlung jenseits der ersten 6 Monate wahrscheinlich bessere Ergebnisse erzielen lassen.
Als nicht-interventionelle Real-World-Studie wurden in der vorliegenden Studie keine Vorgaben zum Behandlungsmuster gemacht. Die Stellungnahme der Fachgesellschaften empfiehlt, mit einer 3er-Serie monatlicher IVOM mit VEGF-Inhibitoren zu beginnen, mindestens nach der 3. IVOM den Therapieeffekt zu kontrollieren und bei Behandlungsbedarf eine weitere 3er-Serie monatlicher IVOM durchzuführen [2]. Ist anschließend ein Ansprechen auf die Therapie festzustellen, liegt aber dennoch ein klinisch relevantes Restödem vor, sollte in jedem Fall weiter therapiert werden. Ab dem siebten Behandlungsmonat können dazu verschiedene Injektionsschemata angewendet werden.
Zu berücksichtigen ist auch, dass potenzielle Behandlungserfolge bei VAV und ZVV in der klinischen Routine unterschiedlich ausfallen können. Möglicherweise spielen dabei Größe und Lage des MÖ eine Rolle. Dies mag dazu geführt haben, dass sich in AURIGA unter den Behandelten relativ mehr Patienten mit ZVV als mit VAV finden, als es epidemiologisch auf Basis der Inzidenzen zu erwarten wäre [17]. Man kann vermuten, dass Patienten mit ZVV häufiger ein Makulaödem aufweisen als Patienten mit VAV und sich häufiger einer Behandlung unterziehen. Praktisch bedeutet dies, dass ein sehr patientenindividueller Therapiebedarf besteht, dem ein flexibles Behandlungsschema am ehesten gerecht wird. Wichtig aus Sicht des Behandlers erscheint es, auch nach initial gutem Erfolg, die Behandlung nicht zu früh zu beenden. Dafür spricht, dass in allen Kohorten jeweils die Gruppe der Patienten mit den meisten Injektionen den größten Visusgewinn erzielte (Tab. 3), auch wenn Unterschiede in Gruppengröße und Ausgangsvisus bestehen und die Daten daher nur begrenzt vergleichbar sind. Ungeachtet dieser Überlegungen legt der – trotz der geringeren Injektionsfrequenz ab Monat 6 – weitgehende Erhalt der initial erreichten Ergebnisse bis zu Monat 24 nahe, dass mit der IVT-AFL-Behandlung anhaltende Effekte erzielt werden können.
Die verfügbaren Daten der von Patienten berichteten Ergebnisse (Appendix PRO) deuten auf eine überdurchschnittliche Visus- und gesundheitsbezogene Lebensqualität, geringe Angst- und Depressionssymptome sowie geringe Sturzangst hin. Eine koreanische Kohortenstudie bei Patienten mit Depressionen hat – auch nach Bereinigung zusätzlicher Risikofaktoren – ein signifikant höheres Risiko für RVV beschrieben [8]. In einer deutschen Studie zur Ranibizumab-Behandlung im klinischen Alltag wurde insgesamt eine schlechtere sehbezogene Lebensqualität zu Studienbeginn als hier beschrieben, mit nur geringen Unterschieden zwischen VAV und ZVV [3]. Auch andere Studien ermittelten für Patienten mit RVV, VAV oder ZVV geringere VFQ-25-Gesamtscores, sowohl im Vergleich zu Kontrollen als auch im Vergleich zu den hier vorgestellten Ergebnissen [1, 4, 13]. So lag der durchschnittliche VFQ-25-Gesamtscore von 67 Patienten mit RVO signifikant niedriger als der der altersgemäßen Kontrollen (74,1 ± 3,8 vs. 91,7 ± 3,9; p < 0,001) [4]. Ein direkter Vergleich der VFQ-25-Werte ist allerdings aufgrund unterschiedlicher Patientenzahlen und -charakteristika, Vorbehandlungen und Studiendesigns nicht möglich.
Das Sicherheitsprofil entsprach dem früherer Studien [5, 10, 11, 16].

Limitationen

Die Studie geht mit den Limitationen einer Beobachtungsstudie einher. Die eingeschlossenen Patienten stellen möglicherweise eine Positivauswahl dar, da Patienten mit Komorbiditäten wie Ängstlichkeit, Depressionen, sprachlichen Barrieren oder anderen Einschränkungen möglicherweise nicht teilnahmen. Zudem arbeiten manche Zentren in Deutschland nach dem Pro-Re-Nata-Schema in 3er-Serien. Wird eine 3er-Serie zum Ende der Beobachtungszeit durchgeführt, so kann dies die Dauer des „zuletzt beobachteten Injektionsintervalls“ reduzieren. Da im zweiten Behandlungsjahr die durchschnittliche Injektionsfrequenz bei etwa 2 lag, scheint allenfalls ein kleiner Teil der Patienten zum Beobachtungsende eine 3er-Serie zu erhalten, d. h. eine potenzielle Verfälschung scheint gering. Weiterhin konnten aufgrund der unterschiedlichen Behandlungsschemata in der klinischen Routine nicht für alle Patienten alle Parameter zu relevanten Messzeitpunkten erfasst werden. Dies galt insbesondere für die Daten zur retinalen Flüssigkeitsverteilung sowie zu den PRO. Nichtsdestotrotz bietet die AURIGA-Studie den umfangreichsten Datensatz zur Behandlung der RVV mit der längsten Nachbeobachtungszeit im klinischen Alltag.

Schlussfolgerungen

Insgesamt zeigen die Daten der deutschen AURIGA-Kohorte, dass bei behandlungsnaiven RVV-Patienten mit MÖ auch in der klinischen Routine mit einer IVT-AFL-2 mg-Therapie ein rascher und klinisch relevanter Visusgewinn sowie eine anatomische Verbesserung erzielt werden können. Diese werden über 24 Monate auch bei reduzierter Injektionsfrequenz weitestgehend erhalten. Im Vergleich zu früheren Real-World-Studien zeichnet sich damit eine positive Entwicklung hinsichtlich der Versorgungsqualität von RVV-Patienten im klinischen Alltag ab.

Fazit für die Praxis

  • Auch im klinischen Alltag erreichen RVV-Patienten mit MÖ unter IVT-AFL-2 mg-Behandlung einen raschen und klinisch relevanten Visusgewinn sowie eine anatomische Verbesserung mit einer Reduktion der CRT, die über 24 Monate trotz niedriger Injektionsfrequenz ab Monat 6 bis zu 24 Monaten weitgehend aufrechterhalten werden.
  • Weniger als die Hälfte aller Patienten erhielten ≥7 Injektionen bis Monat 12. Häufigere und konsequentere Injektionen im ersten Jahr hätten möglicherweise zu höherem Visusgewinn geführt.
  • Bei Patienten mit ZVV nimmt der Visus jenseits von 6 Monaten bis zu 24 Monaten bei der derzeitig üblichen klinischen Routine mit reduzierter Injektionsfrequenz wieder leicht ab, sodass eine konsequentere Initial- und Weiterbehandlung sinnvoll erscheint.
  • Das Sicherheitsprofil von IVT-AFL ist vergleichbar mit früheren Studien. Es wurden keine Fälle von retinaler Vaskulitis, retinalem Arterienverschluss oder intraokularer Entzündung einschließlich Endophthalmitis berichtet.

Danksagung

Die Autoren danken Dr. Eva Stetzer, QuintesScience – scientific communication and medical writing, für die Unterstützung bei der Erstellung des Manuskripts.

Förderung

Die AURIGA-Studie wurde von der Bayer AG, Leverkusen, Deutschland, gesponsert.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

J. Wachtlin macht folgende Angaben: Consulting fees: Alcon, Bayer, Roche, Novartis, Appelis. Payment or honoraria for lectures, presentations, speakers bureaus, manuscript writing or educational events: Alcon, Roche, Novartis, Appelis, Bayer. Payment for expert testimony: Bayer, Appelis, Roche. Participation on a Data Safety Monitoring Board or Advisory Board: Bayer. Leadership or fiduciary role in other board, society, committee or advocacy group, paid or unpaid: Deutsche Retinologische Gesellschaft, BBAG, BVA, KV Berlin, ÄK Berlin, DOG, Makulakommision. H. Kaymak macht folgende Angaben: All support for the present manuscript (e.g., funding, provision of study materials, medical writing, article processing charges, etc.): Bayer Vital GmbH. medical writing, compensation for conducting the study. Grants or contracts from any entity: Novartis Pharma GmbH, Research funding made to Internationale Innovative Ophtalmochirurgie. Consulting fees: Hoya Holdings, Oculus Optikgeräte, Apellis, Consulting fees made to Internationale Innovative Ophthalmochirurgie. Payment or honoraria for lectures, presentations, speakers bureaus, manuscript writing or educational events: Hoya Holdings, Roche Pharma AG, Bayer Vital GmbH, Rodenstock, Johnson & Johnson, Topcon, Lumithera, VSY Biotechnology, Honoraria for lectures made to Internationale Innovative Ophthalmochirurgie. Support for attending meetings and/or travel: Hoya Holdings, Johnson & Johnson, Bayer Vital, VSY Biotechnology, Roche Pharma AG, Financial support for attending and travel to congresses made to Internationale Innovative Ophthalmochirurgie. Participation on a Data Safety Monitoring Board or Advisory Board: Roche Pharma AG, Ora Clinical, Hoya Holdings, Honorarium for participation in Advisory Boards made to Internationale Innovative Ophthalmochirurgie. Receipt of equipment, materials, drugs, medical writing, gifts or other services: Topcon, Receipt of equipment for scientific purposes. H. Hoerauf macht folgende Angaben: Grants or contracts from any entity: Bayer, Novartis, Roche, Abbvie. Payment or honoraria for lectures, presentations, speakers bureaus, manuscript writing or educational events: Bayer, Novartis, Roche, Abbvie, Biogen, Thea Pharma, Alcon. Participation on a Data Safety Monitoring Board or Advisory Board: Bayer, Alcon, Roche, Stadapharm, Abbvie. Stock or stock options: Bayer, Roche, Novartis. H. Allmeier is an employee of Bayer CC AG. He was the overall responsible for the conduct of the Auriga study. T. Machewitz is a full-time employee of Bayer Vital GmbH and he declares stock or stock options from Bayer. P. Scholz is a full-time employee of Bayer Vital GmbH. M. Schürks is a full-time employee of Bayer Vital GmbH and he declares stock or stock options from Bayer AG. N. Feltgen macht folgende Angaben: Payment or honoraria for lectures, presentations, speakers bureaus, manuscript writing or educational events: Speaker. Support for attending meetings and/or travel: Meetings and travel support (speaker). Leadership or fiduciary role in other board, society, committee or advocacy group, paid or unpaid: Deutsche Retinologische Gesellschaft, Deutsche Ophtalmologische Gesellschaft, Makulakommission.
Die Daten dieses Beitrags basieren auf einer nicht-interventionellen Beobachtungsstudie an Menschen bei der klinische Daten aus der Behandlungsroutine dokumentiert wurden. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
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Literatur
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Metadaten
Titel
Aflibercept im klinischen Alltag: die AURIGA-Studie
24-Monats-Ergebnisse der deutschen Kohorte behandlungsnaiver Patienten mit Makulaödem bei retinalem Venenverschluss unter Therapie mit intravitrealem Aflibercept
verfasst von
Prof. Dr. med. Joachim Wachtlin
Hakan Kaymak
Hans Hoerauf
Helmut Allmeier
Tobias Machewitz
Paula Scholz
Markus Schürks
Nicolas Feltgen
Publikationsdatum
08.07.2024
Verlag
Springer Medizin
Erschienen in
Die Ophthalmologie / Ausgabe 8/2024
Print ISSN: 2731-720X
Elektronische ISSN: 2731-7218
DOI
https://doi.org/10.1007/s00347-024-02051-3

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