AGO-Leitlinie 2023: Update zu CDK4 & 6 Inhibitoren

Die Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) hat im März 2023 ihre Leitlinien aktualisiert [1,2]. Welchen Stellenwert CDK4 & 6 Inhibitoren in der adjuvanten Therapie des HR+, HER2- eBCs und in der Therapie des HR+, HER2- mBCs haben, erfahren Sie hier im Update. Celt Studio | Adobe Stock × Empfehlungsgrade der AGO: ++ „Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention ist für die Patienten von großem Nutzen, kann ohne Einschränkung empfohlen werden und sollte durchgeführt werden.“ + „Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention hat für Patienten einen eingeschränkten Nutzen und kann durchgeführt werden.“ +/- „Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention hat für Patienten keinen Nutzen gezeigt und sollte nur in Einzelfällen durchgeführt werden. Nach aktuellem Wissensstand kann keine generelle Empfehlung gegeben werden.“ - „Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention kann für Patienten nachteilig sein und sollte nicht durchgeführt werden.“ -- „Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention ist für Patienten klar nachteilig und sollte in jedem Fall vermieden oder unterlassen werden." Abemaciclib: Einziger CDK4 & 6 Inhibitor für die Therapie des eBCs Die aktualisierten Leitlinien empfehlen Abemaciclib (Verzenios®, zur Fachinformation) [3]* als ersten und einzigen CDK4 & 6 Inhibitor weiterhin für Patient:innen mit HR+, HER2- frühem* Brustkrebs in Kombination mit endokriner Therapie (Tamoxifen oder Aromataseinhibitor) und hohem Rezidivrisiko# [1]. Die Therapie mit Abemaciclib über 2 Jahre wird weiterhin empfohlen (+). Zudem wird bei gBRCA1/2 Mutationen die Behandlung mit Olaparib entsprechend der OlympiA-Studie für 1 Jahr empfohlen (++). Die Grundlage für die Empfehlung bzgl. Abemaciclib stellen die durchweg positiven Daten aus der Zulassungsstudie monarchE dar (Kohorte 1~), für die beim SABCS 2022 die 4-Jahres-Effektivitätsdaten veröffentlicht wurden [4,5]. Sowohl beim Überleben ohne Auftreten einer invasiven Erkrankung (IDFS) als auch beim fernmetastasenfreien Überleben (DRFS) verstärkte sich der absolute Benefit durch Abemaciclib gegenüber der alleinigen endokrinen Therapie (ET) nach 4 Jahren zusätzlich [5]. Design der monarchE-Studie: Die offene, multizentrische Phase-III-Studie monarchE schloss 5.637 Frauen und Männer mit früh diagnostiziertem und kurativ behandeltem HR+, HER2- Mammakarzinom mit erhöhtem Rezidivrisiko# ein [3,4]. Das erhöhte Rezidivrisiko wurde in der zugelassenen Patientenpopulation der Kohorte 1 (n = 5.120)~ definiert als: ≥ 4 positive axilläre Lymphknoten (ALN) oder 1-3 positive ALN und zusätzlich mindestens eines der folgenden Kriterien:Tumorgröße ≥ 5 cmhistologischer Grad 3 Nach einer 1:1 Randomisierung erhielten die Patient:innen über 2 Jahre entweder 2x täglich 150 mg AbemaciclibΔ in Kombination mit einer endokrinen Standardtherapie (Tamoxifen oder Aromataseinhibitor) oder eine alleinige adjuvante endokrine Standardtherapie [3,4]. In die monarchE Studie wurden auch Patient:innen eingeschlossen, die bereits bis zu 12 Wochen auf ET eingestellt waren. Diese Patient:innen erhielten Abemaciclib zusätzlich zur fortlaufenden ET entsprechend dem Studienprotokoll. Nach den 2 Jahren wurde die ET über 3-8 Jahre gemäß klinischer Indikation fortgesetzt [3,4]. Unter der Behandlung mit Abemaciclib konnte in der Kohorte 1 der monarchE4,6 Studie gegenüber der alleinigen endokrinen Therapie Eine klinisch bedeutsame Verlängerung des Überlebens ohne invasive Erkrankung (IDFS) erzielt werden (primärer Endpunkt). Die Studie ergab eine relative Reduktion des Risikos für ein IDFS-Ereignis um 35 % (Hazard Ratio [HR] 0,653; 95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,567-0,753; p < 0,0001). Auch der absolute Benefit gegenüber der alleinigen ET verstärkte sich weiterhin: Betrug der Unterschied im IDFS nach zwei Jahren 3,1 % und nach drei Jahren 5 %, waren es nach vier Jahren 6,9 % (85,5 vs. 78,6 %) [5]. Eine relative Reduktion des Fernrezidivrisikos um 35 % erreicht werden (HR 0,652; 95 %-KI 0,558-0,761; p < 0,0001). Auch hier verstärkte sich der Effekt mit Zunahme der Beobachtungszeit: Nach 2 Jahren betrug der absolute Vorteil 2,8 %, nach 3 Jahren 4,3 % und nach 4 Jahren 6,1 % [5]. Das Sicherheitsprofil von Abemaciclib entsprach den bisher bekannten Daten, wobei die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3-4 im Verumarm Neutropenie, Leukopenie und Diarrhö waren. Während der Behandlungsphase brachen 6,4 % der Patient:innen im Abemaciclib-Arm die Therapie ab, im Kontrollarm waren es 1,1 % [5]. CDK4 & 6 Inhibitoren: Standard in der Erstlinie beim mBC In der postmenopausalen Situation bestärken die aktualisierten Leitlinien die Stellung der Kombination aus einem nicht-steroidalen Aromataseinhibitor (nsAI) oder Fulvestrant mit einem CDK4 & 6 Inhibitor&, wie z. B. Abemaciclib**. Die Kombination mit Fulvestrant ist mit dem höchsten Empfehlungsgrad (++) eingeordnet, während Abemaciclib plus nsAI ebenfalls empfohlen (+) wird. Ribociclib wird in beiden Kombinationen mit (++) empfohlen und Palbociclib in beiden mit (+) [2]. Was ist neu? Die AGO-Kommission hat sich mit diesem Update auf eine Differenzierung des Empfehlungsgrads der CDK4 & 6 Inhibitoren und ihrer Kombinationspartner geeinigt. Basis für die Einstufung (++) sind positive Daten zum Gesamtüberleben (OS). Während diese für die Kombination von Abemaciclib mit Fulvestrant bereits vorliegen, werden die OS-Daten für Abemaciclib plus AI Ende des Jahres 2023 erwartet. Ein positiver Trend ist bereits anhand der Daten der Monarch 3 Studie zu sehen, in einer Zwischenanalyse fand sich ein numerischer Vorteil von 12,6 Monaten verglichen mit Placebo plus AI (67,07 vs. 54,51 Monate; HR 0,754; 95 %-KI 0,584-0,974; p = 0,0301) [7].b Lesen Sie hier mehr zu den Ergebnissen, die Prof. Matthew Goetz im Rahmen des ESMO 2022 präsentierte. b Zum Zeitpunkt der 2. Interimsanalyse zum OS in der MONARCH 3 Studie wurden 255 Events erreicht. Diese Analyse ist unreif und die Schwelle der statistischen Signifikanz wurde noch nicht erreicht. Die finale Auswertung steht noch aus. Für die Therapie des HR+, HER2- mBCs in der prämenopausalen Situation gab es keine Änderungen: Hier wird weiterhin die endokrinbasierte Erstlinientherapie mit einem CDK4 & 6 Inhibitor& sowie Fulvestrant und einem Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten mit dem höchsten Empfehlungsgrad eingeordnet (++) [2]. Auch die Behandlung mit GnRHa, AI und Ribociclib wird weiterhin mit (++) empfohlen, während die Kombination GnRHa, AI und Abemaciclib/Palbociclib mit (+) empfohlen wird. Klarer Vorteil im OS und PFS Der Einstufung von CDK4 & 6 Inhibitoren als Standard in den Leitlinien und in der Therapie liegen die Ergebnisse der Zulassungsstudien zugrunde – im Falle von Abemaciclib** waren das die Phase-III-Studien MONARCH 2 und MONARCH 3 [3,8-10]. MONARCH 2: Verlängertes Gesamtüberleben mit Abemaciclib plus Fulvestrant In der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie MONARCH 2 wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Abemaciclib bei 669 erwachsenen Patientinnen mit HR+, HER2- endokrin resistentem, fortgeschrittenem** Brustkrebs untersucht [3,8]. Eingeschlossen waren Patientinnen, Die während einer adjuvanten endokrinen Therapie oder innerhalb von 12 Monaten nach Beendigung einen Progress erlitten. Die unter endokriner Erstlinientherapie für die fortgeschrittene Situation progredient waren. Die Gabe von Abemaciclib plus Fulvestrant verlängerte das mediane Gesamtüberleben (OS) signifikant um 9,4 Monate (46,7 vs. 37,3 Monate; Hazard Ratio (HR) 0,757; 95 %-Konfidenzintervall (KI) 0,606-0,945; p = 0,0137) und das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) auf 16,4 Monate, gegenüber 9,3 Monaten in der Fulvestrant/Placebo-Gruppe (HR 0,553; 95 %-KI 0,449-0,681; p < 0,001) [3,8,11]. Auch bei Patientinnen mit ungünstigen Prognosefaktoren° zeigte sich bei der Therapie mit Abemaciclib plus Fulvestrant ein PFS-Vorteil [12]. MONARCH 3: Verlängerung des PFS in allen untersuchten Subgruppen Die randomisierte kontrollierte Phase-III-Studie MONARCH 3 untersuchte die Therapie mit Abemaciclib plus nsAI bei nicht vorbehandelten Frauen (n = 493) mit fortgeschrittenem** HR+, HER2- Brustkrebs [10]. Die Ergebnisse zeigen eine signifikante Verlängerung des PFS auf median 28,2 Monate gegenüber 14,8 Monaten in der Kontrollgruppe (HR 0,54; 95 %-KI 0,418-0,698; p = 0,000021) [9,10]. Der PFS-Vorteil war dabei über die untersuchten Subgruppen hinweg konsistent [9]. PP-AL-DE-1982 » Zum Impressum von Lilly Deutschland GmbH * Verzenios® ist in Kombination mit einer ET angezeigt für die adjuvante Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit HR+, HER2-, nodal-positivem Brustkrebs im frühen Stadium mit einem hohen Rezidivrisiko# [3]. Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Aromatasehemmer-Therapie mit einem LHRH-Agonisten (LHRH = Luteinising Hormone Releasing Hormone) kombiniert werden. ** Verzenios® ist angezeigt zur Behandlung von Frauen mit HR+, HER2- lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in Kombination mit einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant als initiale endokrine Therapie oder bei Frauen mit vorangegangener endokriner Therapie [3]. # Hohes Rezidivrisiko deﬁniert als ≥ 4 positive axilläre Lymphknoten (paLN) oder 1-3 paLN und mind. eins der folgenden Kriterien: Tumorgröße ≥ 5 cm oder histologischer Grad 3 [3]. ~ Die ITT-Population in der monarchE Studie bestand aus Kohorte 1 (n = 5.120) und Kohorte 2 (n = 517). Die Zulassung wurde basierend auf Kohorte 1 erteilt. Einschlusskriterien der Kohorte 2 waren 1-3 paLN und alle der folgenden Kriterien: Tumorgröße < 5 cm, histologischer Grad < 3 und zentral getesteter Ki-67-Index ≥ 20 %. Δ Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg 2 x tgl. Verzenios® und sollte ohne Unterbrechung für 2 Jahre erfolgen (EBC) oder bis zum Wiederauftreten (EBC) bzw. zur Progression (MBC) der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer nicht-akzeptablen Toxizität (EBC und MBC). Bestimmte Nebenwirkungen können eine Dosisunterbrechung und/oder -reduktion erforderlich machen. Weitere Informationen entnehmen Sie der Fachinformation (aktueller Stand). & Diese Bewertung gilt für die Klasse der CDK4 & 6 Inhibitoren und damit für alle zugelassenen Substanzen dieser Klasse. ° In im Voraus geplanten und post-hoc durchgeführten Subgruppenanalysen zu den Zulassungsstudien MONARCH 2 und 3 wurden folgende Krankheitsmerkmale als prognostisch ungünstige Faktoren identifiziert: Lebermetastasen, PgR-, hohes Tumorgrading oder kurzes therapiefreies Intervall (TFI) von weniger als 36 Monaten [12] Fachinformation Verzenios® Literatur [1] Gerber, Jackisch. Adjuvante endokrine Therapie. AGO Mamma - State of the Art Meeting: Livestream am 25.03.2023, unter https://www.ago2023.de/ (zuletzt abgerufen am 05.04.2023). [2] Banys-Paluchowski et al. Endokrine und zielgerichtete Therapie met. MaCa. AGO Mamma - State of the Art Meeting: Livestream am 25.03.2023, unter https://www.ago2023.de/ (zuletzt abgerufen am 05.04.2023). [3] Fachinformation Verzenios®, aktueller Stand. [4] Johnston SRD et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998. [5] Johnston SRD et al. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(1):77-90. [6] Toi M et al. Adjuvant Abemaciclib Combined with Endocrine Therapy: Efficacy Results in monarchE Cohort 1. Oncologist. 2023;28(1):e77-e81. [7] Goetz MP et al. MONARCH 3: Interim overall survival results of abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor as initial therapy in patients with HR+, HER2- advanced breast cancer. ESMO Paris, Frankreich, 9-13. September 2022, Poster. [8] Sledge GW, Jr et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2− Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884. [9] Johnston S et al. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. npj Breast Cancer. 2019;5(1):5. [10] Goetz MP et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017;35(32):3638-3646. [11] Sledge GW, Jr et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor–Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy—MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology. 2020;6(1):116-124. [12] Di Leo A et al. Prognostic characteristics in hormone receptor-positive advanced breast cancer and characterization of abemaciclib efficacy. NPJ Breast Cancer. 2018;4:41.

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