Erste Gentherapie der familiären Hypercholesterinämie

Erstmals ist es gelungen, bei familiärer Hypercholesterinämie mit einer einmaligen Gentherapie das LDL-Cholesterin erheblich zu senken. Bei familiärer Hypercholesterinämie (FH) ist der Abstand von IST und SOLL beim LDL-Cholesterin (LDL-C) oft so groß, dass es schwierig wird, die erheblich beschleunigte Atherosklerose-Entstehung lebenslang mit LDL-Senkern im Zaum zu halten. Hier geht's zum Kongressdossier Vor diesem Hintergrund wäre es ein Segen, wenn es gelänge, mit einer einmaligen Gentherapie die PCSK9-Produktion in der Leber auszuschalten oder zumindest erheblich zu reduzieren. CRISPR-Technologie Eine solche gezielte Gentherapie auf Basis der CRISPR-Technologie ist von der Firma Verve Therapeutics entwickelt und zunächst im Tierversuch sowie in menschlichen Leberzellen erfolgreich getestet worden. Beim Jahreskongress der American Heart Association (AHA) sind erste Daten einer Pilotstudie beim Menschen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie vorgestellt worden. Bisher wurden neun Probanden behandelt, die an fortgeschrittenen atherosklerotischen Erkrankungen litten und trotz oraler lipidsenkender Therapie in maximal verträglicher Dosierung sehr hohe LDL-Spiegel (im Schnitt 202 mg/dl) aufwiesen. Verabreicht wurde einmalig eine in Lipidnanopartikel verpackte RNA, die einen punktuellen Fehler im PCSK9-Gen der Leberzellen verursacht, der letztlich zur Inaktivierung des Gens führt. PCSK9 verhindert das Recycling der LDL-Rezeptoren und erhöht somit das LDL-C. LDL-C in etwa halbiert Getestet wurden vier Dosierungen, wobei sechs Patienten die beiden niedrigeren Dosierungen (0,1 und 0,3 mg/kg) erhalten hatten, die sich als nicht ausreichend erwiesen. Die beiden höheren Dosierungen (0,45 und 0,6 mg/kg) reduzierten die PCSK9-Aktivität bei drei Probanden um 47%, 59% und 84%. Das LDL-C sank dadurch um 39%, 48% und 55%. Beim einzigen Patienten mit 0,6 mg/kg-Dosis sank das LDL um 55% innerhalb von einem Monat und behielt dieses Niveau auch nach sechs Monaten bei. Wie sicher ist die Therapie? Eine entscheidende Frage wird der Sicherheit des Eingriffs ins Genom gelten. In der vorliegenden Studie zeigten vier Patienten eine Reaktion auf die Infusion. Beim Probanden mit der höchsten Dosis wurde ein vorübergehender Anstieg der Leberenzyme festgestellt. Ein Patient erlitt am Tag nach der Infusion einen Herzinfarkt, ein zweiter verstarb nach fünf Wochen an einem Herzstillstand. Beide waren schwer herzkrank gewesen und die Komplikationen passen zur Grunderkrankung. Der Hersteller wird die Dosis-Findungsstudie mit den beiden höheren Dosierungen fortsetzen und die Patientenzahl erhöhen. Für 2025 ist eine placebokontrollierte Phase-2-Studie geplant. Sollte sich die Gentherapie als wirksam und verträglich erweisen, könnte dies für Betroffene mit FH eine Chance auf Heilung bedeuten. Fazit für die Praxis In einer ersten Pilotstudie wird eine Gentherapie der Hypercholesterinämie untersucht, die nur einmal im Leben durchgeführt wird. Erste Daten deuten das Potenzial einer LDL-Halbierung an. Die Beobachtungszeit liegt derzeit bei sechs Monaten. Der Ansatz wird weiter untersucht, wobei die Sicherheit im Fokus stehen wird. Basierend auf: American Heart Association, Scientific Sessions, Philadelphia, 11.-13. November 2023

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