Akute myeloische Leukämie

Die histologische Untersuchung des Knochenmarks (KMBx) bildet neben der Ausstrichzytologie, der immunzytologischen Durchflusszytometrie, der Chromosomenanalyse und der Molekularpathologie eine wichtige Komponente der Multiparameterdiagnostik von …

Die moderne AML/MDS-Diagnostik stützt sich auf Zytomorphologie, Zytochemie, Immunphänotypisierung, Zytogenetik und Molekulargenetik. Die Integration all dieser Methoden ermöglicht eine umfassende und komplementäre Charakterisierung eines jeden Falles. Vor allem im Kontext von zielgerichteten Therapien ist dies bereits heute schon essenziell und wird immer mehr an Bedeutung gewinnen. 

Das Lymphom der T‑follikulären Helferzellen (TFH) ist ein Lymphom der reifen T‑Zellen mit den Charakteristika von TFH-Zellen. Dieses Lymphom ist charakterisiert durch Mutationen u. a. in RHOAG17V, IDH2R172, TET2 und DNMT3A. Während RHOA und IDH2 …

Die allogene Stammzelltransplantation bleibt in der rezidivierten oder refraktären Situation der einzig potenziell kurative Ansatz bei AML. Der folgende Beitrag bietet eine Übersicht zu den aktuellen Therapieoptionen intensiv- und nicht intensiv-therapierbarer Erkrankter, sowie über die aktuellen diagnostischen Anforderungen im Falle eines Rezidivs einer AML.

Eine klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial (CHIP) ist eine Blutbildung aus Stammzellen mit Mutationen in leukämieassoziierten Treibergenen. Diese verleihen Stammzellklonen eine erhöhte Stresstoleranz und expansives Potenzial. Patienten …

In den letzten Jahren hat sich die Therapie der akuten myeloischen Leukämie weiterentwickelt. Welche Optionen gibt es bei jungen, fitten Patientinnen und Patienten, und welche bei den verschiedenen Subgruppen - nach molekular- und zytogenetischer Diagnostik? Wie gut sind die Heilungschancen mittlerweile?

Myelodysplastische Syndrome gehören zu den häufigsten hämatologischen Neoplasien. Um die passende Therapie auswählen zu können, muss - neben dem Alter und dem Allgemeinzustand der Patientin bzw. des Patienten - die Erkrankungsschwere …

Die akute Promyelozytenleukämie ist eine seltene Form der akuten myeloischen Leukämie, die lebensbedrohlich sein kann. Wird die APL jedoch früh diagnostiziert und wird rasch eine zielgerichtete Therapie eingeleitet, haben Betroffene mit dieser speziellen Form der AML ausgezeichnete Heilungschancen. Was die APL zum hämatologischen Notfall macht und wie sie diagnostiziert wird, lesen Sie im folgenden Beitrag.

Trotz Verbesserung der Ergebnisse nach alloSCT über die letzten Jahre bleibt die Toxizität der Fremdspendertransplantation höher als die nach Chemotherapie bzw. autologer SCT. Der Graft-versus-Leukämie-Effekt führt allerdings auch zu einer …

Auch wenn die Prognose bei Rezidiv oder Nichtansprechen auf die Therapie bei akuter myeloischer Leukämie (AML) ungünstig ist, ist eine umfassende Diagnostik inklusive molekularer Aufarbeitung dringend empfohlen. Denn einige neue, zielgerichtete und vielversprechende therapeutische Ansätze stehen auch in diesen Situationen zur Verfügung. Worin diese bestehen und was sonst noch beachtet werden muss, lesen Sie in dieser Übersicht.

Die klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial (CHIP) ist ein relativ neu beschriebenes Phänomen. Nach der neulich erschienenen WHO-Klassifikation soll sie als prämaligne Läsion betrachtet werden. Doch wie gut ist eine maligne Transformation bei CHIP abschätzbar? Und welche präventiven und therapeutischen Ansätze sind angeraten?

Leukämien werden als systemische Erkrankungen primär chemotherapeutisch behandelt. Trotzdem ist die Radiotherapie aufgrund der Strahlensensibilität der Leukämiezellen eine sinnvolle Ergänzung im Behandlungsrepertoire. Technische Neuerungen ermöglichen neben der herkömmlichen Großfeldbestrahlung mittlerweile gezieltere Strategien.

Die akute myeloische Leukämie (AML) weist mit einem 5‑Jahres-Überleben von ca. 20 % nach wie vor eine schlechte Prognose auf [ 8 , 20 ]. Diese hat sich jedoch, vor allem bei jungen Patienten, in den letzten Jahrzehnten stetig verbessert, sodass …

Dieser CME-Kurs bietet einen Überblick über die Definition der klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial (CHIP) sowie über die Progressionsfaktoren dieser Störung und Sie lernen, die CHIP in den Kontext altersassoziierter Inflammation und altersassoziierter Komorbiditäten zu stellen.

Die Prognose von älteren bzw. aus anderen Gründen nicht-intensiv therapierbaren AML-Erkrankten ist weiterhin schlecht. Einige neue orale zielgerichtete Medikamente konnten eine Verlängerung des Gesamtüberleben erzielen. Dennoch kommt bei Vielen in dieser Population der palliativen und supportiven Therapie ein großer Stellenwert zu.

Durch neue und zielgerichtete Therapien hat sich die Prognose bei akuter myeloischer Leukämie (AML) erheblich verbessert und individuelle Therapiekonzepte je nach vorliegendem AML-Subtyp sind verfügbar. Lesen Sie nachfolgend eine Übersicht zu den Therapieoptionen intensiv therapiebarer, bisher unbehandelter Patientinnen und Patienten mit AML.

Die Etablierung und stetige Weiterentwicklung molekulargenetischer Untersuchungsmethoden haben zu einer zunehmend präziseren Charakterisierung und Subtypisierung der akuten myeloischen Leukämien (AML) geführt. Dieser Text bietet eine Übersicht zu den aktuellen Neuerungen der Klassifikationssysteme.

Panzytopenie, Anämie oder Neutropenie – wenn reaktive Zytopenien klinisch nicht abgeklärt werden können, geben Knochenmarkbiopsien Aufschluss über mögliche Ursachen. Je nachdem welche Zellveränderungen sich zeigen, sollten Sie bestimmte maligne, infektiöse oder histiozytäre Krankheiten ausschließen.

Die Zuordnung von Erkrankten mit akuten Leukämien zu definierten Risikogruppen erlaubt eine patientenindividuelle Therapiesteuerung und somit auch eine präzisere Indikationsstellung zur allogenen Stammzelltransplantation. Dabei sollten nicht nur krankheitsassoziierte Faktoren bedacht werden.

Trotz eines besseren Verständnisses der akuten myeloischen Leukämie (AML) sowie neuen therapeutischen und diagnostischen Maßnahmen liegt das Langzeitüberleben bei nur etwa 30 % über alle Patienten [ 1 ]. Dabei ist die intensive Chemotherapie mit …

Das umfangreiche Wissen zur Entstehung der akuten myeloischen Leukämie nimmt immer mehr Einzug in die Diagnostik. Mit Blick auf zielgerichtete Therapieoptionen ist auch die Analyse molekulare Analyse zwingend notwendig und spielt auch bei der Erfassung der messbaren residuellen Erkrankung eine wichtige Rolle. Eine Übersicht.

Leukämien werden als systemische Erkrankungen primär chemotherapeutisch behandelt. Trotzdem ist die Radiotherapie aufgrund der Strahlensensibilität der Leukämiezellen eine sinnvolle Ergänzung im Behandlungsrepertoire. Die vorliegende Arbeit ermöglicht einen Überblick über Durchführung und Nebenwirkungen der strahlentherapeutischen Therapieoptionen bei Leukämien.

Die Inzidenzraten für Leukämien und andere Krebserkrankungen in Deutschland beruhen auf Schätzungen des Zentrums für Krebsregisterdaten (ZfKD) am Robert Koch-Institut, basierend auf den gepoolten Daten der epidemiologischen Krebsregister als eine …

Bei älteren Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) steht bis zu einem Alter von etwa 75 Jahren zunächst die Option einer intensiven Therapie im Vordergrund. Unter Berücksichtigung der oftmals bereits bekannten …

Diese Organgruppe ist neben der Lunge das am häufigsten betroffene System der tabakassoziierten Karzinogenese [ 15 ]. Anfang der 1990er Jahre des vorigen Jahrhunderts analysierte eine Studie 454 Patienten mit Mundhöhlenkarzinom und stellte fest …

Die Prognose der akuten myeloischen Leukämie (AML) wird immer besser. Dadurch gewinnen Spätfolgen der Erkrankung und ihrer Behandlung immer mehr an Bedeutung. Im Beitrag lesen Sie zu den vielfältigen Spätfolgen der AML und welche besonderer Beachtung bedürfen.

Eine breite, unspezifische Antibiotikatherapie ist nicht nur aufgrund antimikrobieller Resistenzen kritisch zu betrachten. Der Beitrag soll bei einem risikoadaptierten und verantwortungsvollen Einsatz von Antiinfektiva unterstützen. Dabei fokussiert er auch auf nichtbakterielle Infektionen, die in der Praxis häufig vernachlässigt werden.

Von der automatisierten Auswertung medizinischer Dokumente über die Analyse molekulargenetischer Daten zur beschleunigten Diagnosestellung bis zur Schaffung digitaler Patientenzwillinge für virtuelle Therapiesimulationen – in nahezu allen Bereichen der Hämatologie wird an Anwendungen von Künstlicher Intelligenz geforscht. 

Etwa 10 % aller aplastischen Syndrome haben eine hereditäre Ursache und prädispositionieren für Tumorerkrankungen. Das symptomatische Bild ist heterogen und lässt nicht direkt auf eine erbliche Erkrankung schließen. Die häufigsten Vertreter hereditärer Formen der aplastischen Anämie und ihre klinisch-therapeutischen Implikationen werden vorgestellt.

Die Therapie und Diagnostik des hypoplastischen myelodysplastischen Syndroms (hMDS) sind herausfordernd – insbesondere die Differenzialdiagnostik gestaltet sich oft schwierig. Wie ist die hMDS von anderen Formen abzugrenzen? Welche therapeutischen Ansätze sind relevant und welche Symptome wegweisend?

Patienten mit einer neu diagnostizierten und unbehandelten akuten Leukämie haben ein sehr kurzes medianes Überleben von nur 17 Wochen. Welche Rolle spielt es also, ob ein Patient an Tag 1 oder an Tag 15 nach Diagnosestellung behandelt wir? Die Ergebnisse einer Studie erlauben eine relativ klare Aussage.

Ungefähr ein Drittel aller AML-Patienten weisen Mutationen im FLT3-Gen auf. Diese gehen mit häufigen Rezidiven oder primär refraktären Verläufen einher. Bislang waren in dieser Situation lediglich diverse Chemotherapieregime verfügbar, mit insgesamt niedrigen Ansprechraten. Die FLT3-Inhibition scheint hier eine vielversprechende Alternative.

Ein myelodysplastischen Syndrom sollte ins Auge gefasst werden, wenn unerklärte periphere Zytopenien bei Patienten über 60 Jahre auftreten. Meist klagen die Patienten über Schwäche oder Belastungsdyspnoe, da die Anämie die häufigste Primäranomalie ist.

In Diagnostik und Therapie myelodysplastischer Syndrome (MDS) hat sich in den letzten Jahren sehr viel getan. Das hängt vor allem auch mit einer besseren molekularen Charakterisierung der MDS zusammen. Was diese jüngsten Entwicklungen für die …

Was genau eine Hochrisikosituation beim multiplen Myelom (MM) ausmacht, ist noch „Work in Progress“. In Studien wird die Hochrisikosituation entsprechend unterschiedlich definiert. Das muss bei der Interpretation ihrer Ergebnisse beachtet werden.

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist die häufigste Form der akuten Leukämien im Erwachsenenalter. Durch die Verdrängung der normalen Blutbildung verläuft die Erkrankung unbehandelt innerhalb von Wochen bis Monaten tödlich.

Die myelodysplastischen Syndrome haben in den letzten Jahren eine intensive molekulare Charakterisierung erfahren. Im Beitrag wird die aktuelle Literatur zusammengefasst und mit Blick auf aktuelle und zukünftige Diagnosemethoden und Therapien bewertet.
 

Klonale Hämatopoese ist definiert als das Auftreten von Mutationen in Leukozyten des peripheren Blutes bei nicht hämatologisch Erkrankten. Häufig sind von diesen Sequenzveränderungen wichtige Treibergene für hämatologische Neoplasien betroffen. In …

Dank der molekularen Tumorpathologie konnten neue Medikamente mit neuen Wirkmechanismen entwickelt werden. Im Beitrag wird ein exemplarischer Einblick in die Forschung der onkologischen Systemtherapie außerhalb der Immunonkologie gegeben.

Innerhalb kurzer Zeit sind drei neue Substanzen eingeführt worden, die nun erstmals seit Zulassung der hypomethylierenden Substanzen eine weitere Differenzierung der AML-Therapie erlauben. Und weitere Behandlungsansätze machen Hoffnung. Ein Überblick.

Nach welchen Prinzipien erfolgt die aktuelle Therapie der akuten myeloischen Leukämie (AML)? Lesen Sie in dieser Übersicht, worauf bei Induktions-, Erhaltungs- und Rezidivtherapie zu achten ist.

Die Diagnostik der AML hat sich in den letzten Jahren stark gewandelt. Das liegt zum einen an veränderten Klassifikationen, aber auch an Fortschritten im Hinblick auf Therapie und diagnostische Verfahren. Insbesondere die Bedeutung der minimalen …

Zwei wesentliche positive Entwicklungen auf dem Gebiet der akuten myeloischen Leukämie, die immer noch schwer zu behandelnden ist, machten die Überarbeitung der Onkopedia-Leitlinie erforderlich. Ein Update erhalten Sie im CME-Beitrag.

Viele hämatologische Erkrankungen, wie beispielsweise die akute myeloische Leukämie (AML) und das diffus-großzellige B‑Zell-Lymphom (DLBCL), zeigen eine steigende Inzidenz im Alter. Im Folgenden werden die gebräuchlichsten Instrumente eines …

Klonale Hämatopoese ist definiert als Auftreten von Mutationen in Leukozyten des peripheren Bluts bei nicht hämatologisch erkrankten Individuen. Diese Sequenzveränderungen betreffen oft Gene, die wichtige Treibergene, z. B. DNMT3A und TET2, für …

Bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien kommt es häufig zu infektiösen Veränderungen der Lunge. Darüber hinaus kann auch die maligne Erkrankung selbst die Lunge beeinträchtigen. Lesen Sie im Folgenden, welche nichtinfektiösen Veränderungen häufiger auftreten und wie diese zu behandeln sind.

Kinaseinhibitoren zählen mittlerweile zu den wichtigsten Medikamenten der gerichteten Therapie und finden insbesondere in der Krebstherapie unterschiedlicher Tumorentitäten Einsatz. Da viele Kinaseinhibitoren verschiedene Tyrosinkinasen zwar …

Zwei wesentliche positive Entwicklungen auf dem Gebiet der akuten myeloischen Leukämie machten die Überarbeitung der Onkopedia-Leitlinie erforderlich.

Beim Thema genetische Prädisposition für Krebserkrankungen im Kindesalter ist eine enge Kooperation zwischen Pathologen, behandelnden Kinderonkologen und Humangenetikern erforderlich. Dabei geht es nicht nur um die präzise Diagnose und möglichst …

Bei der akuten myeloischen Leukämie ist die Hyperleukozytose mit konsekutiver Leukostasesymptomatik ein schweres Krankheitsbild mit einer Mortalität von bis zu 50 %. Mit diesem CME-Kurs bringen wir Ihnen ein probates Therapiemanagement näher, sodass Sie anhand von Scoring-Systemen die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer leukostasebedingten Symptomatik ermitteln können.

2014 trafen sich zwei Beratungskomitees (je eines für die myeloischen und die lymphatischen Neoplasien) bestehend aus etwa 100 Pathologen, Hämatologen, Onkologen und Genetikern in Chicago zur Überarbeitung der diagnostischen WHO-Kriterien. Ziel …

Die Behandlungsmöglichkeiten bei Krebs waren jahrzehntelang durch die Ära der zytostatischen Chemotherapie geprägt. Begleitet von chirurgischen und strahlentherapeutischen Ansätzen waren die Behandlungsalternativen und -ergebnisse besonders bei …

Nahezu jeder 10. Überlebende einer Krebserkrankung im Kindealter erkrankt binnen 35 Jahren an einer Folgeneoplasie. In dieser Übersicht werden die aktuelle Forschung zu dieser schwerwiegendsten Spätfolge einer Krebserkrankung und deren Ergebnisse zusammengefasst.

Obwohl infektiöse Prozesse der Lunge bei hämatologischen Systemerkrankungen bekanntermaßen häufig auftreten, sind nichtinfektiologische Ursachen gleichermaßen für pulmonale Veränderungen verantwortlich. Eine konsequente Diagnostik und Therapie ist für die Prognose der Patienten essenziell.

Ein Beispiel für die personalisierte Medizin: Die Therapie der akuten myeolischen Leukämie wird immer mehr nach molekulargenetischen Befunden ausgerichtet. Das gegen FLT3-Mutationen gerichtete Midostaurin ist seit 2017 zugelassen, weitere zielgerichtete Therapeutika werden folgen – ein Überblick.

Tyrosinkinaseinhibitoren sollen den FLT3-Tyrosinkinaserezeptor samt den nachgeschalteten onkogenen Signalwegen hemmen und somit die generell schlechte Prognose der akuten myeloischen Leukämie verbessern. Ein Beitrag über die aktuellen Daten und Hintergründe dieser Therapie.

Die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) spielt eine zentrale Rolle bei der Behandlung zahlreicher maligner und nichtmaligner hämatologischer Systemerkrankungen. Nach ihrer Erstbeschreibung durch E. Donnal Thomas im Jahr 1957 hat die …

Nach wie vor sind Patienten, die sich einer Stammzelltransplantation unterziehen, dem Risiko einer Pilzinfektion ausgesetzt, beispielsweise mit Candida albicans. Eine entsprechende Prophylaxe sollte daher Standard sein. Immer öfter spielen auch Infektionen mit Aspergillus- und Mucorales-Spezies eine Rolle.

Myelodysplastische Syndrome (MDS) umfassen eine heterogene Gruppe klonaler Differenzierungsstörungen der Hämatopoese. Ihre gemeinsamen Eigenschaften bestehen in einer ineffizienten Hämatopoese mit peripherer Zytopenie einer oder mehrerer …

Im August 2017 ist in den USA die erste Immuntherapie zur Behandlung der rezidivierten/refraktären ALL zugelassen worden, die auf T-Zellen mit chimärem Antigenrezeptor (CAR-T-Zellen) basiert. Bei weiteren akuten Leukämien wird das Konzept derzeit geprüft. Aber auch andere Ansätze spielen eine wichtige Rolle.

Der Beitrag gibt einen Überblick über die Epidemiologie akuter Leukämien in Deutschland, basierend auf den Daten aus 8 deutschen epidemiologischen Krebsregistern und dem deutschen Kinderkrebsregister. Von den gut 1000 jährlichen Neuerkrankungen an …

1975 publizierte E. Donnall Thomas eine Untersuchung über die erste Kohorte von Patienten mit akuter Leukämie, die mit einer allogenen Stammzelltransplantation (SZT) behandelt wurden [ 33 ]. Seither hat die allogene SZT bei der Behandlung von …

Aufgrund zahlreicher Charakteristika ist die Behandlung des älteren Patienten eine Herausforderung. Zunächst muss die Definition des älteren Patienten geklärt werden. Oft wurden Altersgrenzen bei 60 oder 65 Jahren angelegt; diese Grenze wurde für …

Mutationen im IDH1 -Gen wurden erstmals im Jahr 2008 bei Patienten mit Gliomen nachgewiesen [ 1 ]. Im darauffolgenden Jahr wurden Mutationen in IDH1 und IDH2 auch bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) und weiteren hämatologischen …

Der Schotte John Bennett, der Franzose Alfred Donné und der Deutsche Rudolf Virchow beschrieben im 19. Jahrhundert unabhängig voneinander eine ungewöhnliche Vermehrung weißer Blutzellen und prägten den Begriff Leukozythämie bzw. Leukämie, bevor …

Epigenetische Therapiestrategien zielen entweder direkt auf die Aktivität epigenetischer Steuerelemente (z. B. auf epigenetische Writer und Eraser) ab oder verfolgen eine medikamentöse Korrektur onkogen wirkender chromatinassoziierter Komplexe. In …

Im Notdienst stellte sich ein 14-jähriger Junge mit seit ca. 1 Woche bestehender plötzlicher beidseitiger Visusminderung und verschwommenem Sehen vor. Weitere Beschwerden, insbesondere Schmerzen oder Doppelbilder, wurden verneint. Er habe vor noch …

Fortschritte in der genetischen Charakterisierung von Leukämien und Lymphomen haben in den letzten Jahren zielgerichtete Therapieansätze ermöglicht. So haben zum Beispiel BCR-ABL1-inhibierende Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) die Behandlung der …

Leukämien machen 30 % der malignen Erkrankungen im Kindesalter aus. Bei Leukämien wurden exemplarisch etliche entscheidende Fortschritte bei der Behandlung von Malignomen gemacht. Mit multimodaler Chemotherapie haben Leukämien bei Kindern eine …

Jahrzehntelang standen zur Therapie von AML-Patienten nur Cytarabin und Anthrazykline bzw. Anthracendione zur Verfügung. Neue Therapieoptionen, etwa Tyrosinkinasehemmer, und Entwicklungen wie bispezifische Antikörper lassen nun auf eine Verbesserung der noch unbefriedigenden Prognose hoffen.

Erst unklare Oberbauchschmerzen bei einer „missed abortion“ in der siebten Schwangerschaftswoche, dann die Diagnose „akute myeloische Leukämie“ (AML). Der Fall einer 19-Jährigen ist damit jedoch nicht erzählt. Während der Konsolidierungstherapie finden sich neu aufgetretene Leberraumforderungen.

Die ersten Hinweise überraschten: Der Hypomethylierer Decitabin verbesserte die Prognose älterer MDS-Patienten mit komplexem Karyotyp stärker als erwartet. In einer Phase-III-Studie wurde diese Beobachtung bestätigt.

Hypomethylierende Substanzen, wie z. B. Decitabin, ermöglichen auch älteren fragilen Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) ein längeres Leben.

In den vergangenen 15 Jahren hat sich unser Verständnis von der molekularen Genetik und Vielfalt maligner hämatologischer Neoplasien und solider Tumoren außerordentlich vertieft. Mittlerweile haben wir umfassende molekulargenetische Evidenzen für …

Im Jahr 1997 wurde durch den Zusammenschluss der führenden Leukämie-Studiengruppen in Deutschland das Kompetenznetz Akute und Chronische Leukämien (KNL) gegründet. Wichtige Resultate sind neue Kooperationsstudien und Forschungsprojekte, die …

Ältere Menschen haben das höchste Risiko für die Entwicklung der zwar seltenen, aber mit einer schlechten Prognose verbundenen akuten myeloischen Leukämie (AML). Altersbedingte Faktoren wie Komorbiditäten, eine eingeschränkte Performance und …

Für die Therapie der Neutropenie infolge einer Chemotherapie steht der Wirkstoff Lipegfilgrastim zur Verfügung. Seine Wirkung und Sicherheit in der klinischen Routineanwendung soll nun in einer nicht interventionellen Studie getestet werden. Dabei …

Der Frage nach der optimalen Konsolidierung bei akuter myeloischer Leukämie (AML) gingen koreanische Hämatologen nach.

Sekundäre und therapiebedingte akute myeloische Leukämien (AML) unterscheiden sich von einer De-novo-AML biologisch sowie prognostisch. Details wurden in einer populationsbasierten dänischen Studie untersucht.

Die Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) stand im Zeichen neuer Therapieansätze. Für eine Vielzahl von Erkrankungen wurden Daten mit neuen Substanzen vorgestellt. Damit zeigt sich quasi im Praxistest, dass ein besseres Verständnis …

Satellitensymposium „Bewährte Strategien, neue Möglichkeiten — Lenalidomid und Azacitidin in der Hämatologie“, DGHO-Jahrestagung, Basel, 9.–13. Oktober 2015; Veranstalter: Celgene …