Multikinasehemmer verlängert Leben bei AML

Haben Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) eine Mutation im FLT3-Gen, profitieren sie von einer Zusatztherapie mit Midostaurin: Die Sterberate nach vier Jahren war in einer Studie um 22% reduziert. Etwa 30% der AML-Patienten haben eine Mutation im Gen für die Fms-related Tyrosinkinase 3 (FLT3). Dieses Gen ist für die Hämatopoese von Bedeutung. Bei Patienten mit FLT3-Mutationen ist die Prognose in der Regel besonders schlecht, vor allem wenn die Genveränderungen auf internen Tandemduplikationen (ITD-Subtyp) beruhen, was bei etwa drei Viertel der Betroffenen der Fall ist. Die entsprechenden Proteine bilden spontan Dimere und führen zu einer Ligand-unabhängigen Daueraktivierung, welche wiederum ein fatales myeloproliferatives Tumorwachstum einleitet. In präklinischen Versuchen ließ sich dieser Mechanismus durch den Multikinasehemmer Midostaurin blockieren. Phase-I-Studien deuteten zudem auf eine akzeptable Verträglichkeit bei AML-Patienten. Nun liegen Resultate einer großen Studie mit über 700 AML-Patienten vor, bei denen eine FLT3-Mutation festgestellt worden war. Danach lässt sich das Leben solcher Patienten mit Midostaurin deutlich verlängern – unabhängig vom Mutationssubtyp. Mediane Überlebenszeit verdreifacht Für die multizentrische Untersuchung haben Onkologen um Dr. Richard Stone vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston knapp 3300 jüngere AML-Patienten auf Tumormutationen gescreent. Sie konnten 717 von ihnen mit FLT3-Veränderungen und einem Alter unter 60 Jahren für die Studie gewinnen. Alle bekamen die Standardtherapie – eine Induktionsbehandlung mit Daunorubicin plus Cytarabin an den Tagen 1–7. Die Hälfte erhielt zusätzlich Placebo, die übrigen Midostaurin (50 mg oral zweimal täglich an den Tagen 8 bis 21). An Tagen mit QT-Zeit-Verlängerungen (über 500 Millisekunden) oder schweren Nebenwirkungen wurde Midostaurin ausgesetzt. Patienten mit Komplettremission nach der Induktionstherapie bekamen vier 28-Tage-Zyklen mit hochdosiertem Cytarabin. Auch hier erhielten sie an den Tagen 8–21 Midostaurin oder Placebo. Blieben die Patienten in Remission, verordneten die Ärzte eine Erhaltungstherapie mit zwölf weiteren 28-Tage-Zyklen Midostaurin oder Placebo. Die AML-Kranken waren im Schnitt 48 Jahre alt und wurden nach dem Mutationssubtyp in drei Gruppen eingeteilt: ITD-Patienten mit besonders vielen mutierten Zellen (ITD high, etwa 30%), solche mit relativ wenigen (ITD low, etwa 47%) und solche mit einer Punktmutation (TDK-Subtyp, rund 23%). Die jeweiligen Subtypen wurden gleichmäßig auf die Midostaurin- und Placebogruppe verteilt. Wie sich zeigte, gelangten unter Midostaurin etwas mehr Patienten als unter Placebo in die Konsolidierungsphase (231 versus 210) und auch etwas mehr in die Erhaltungsphase (120 versus 85). Insgesamt lebte nach 59 Monaten noch die Hälfte der Patienten. Die mediane Überlebenszeit mit dem Multikinasehemmer lag bei 75 Monaten, mit Placebo betrug sie nur 26 Monate. Nach vier Jahren lebten unter Midostaurin noch rund 51%, mit Placebo 44% der Patienten. Die Sterberate unter dem Wirkstoff war damit um 22% geringer als mit dem Scheinmedikament. Auch beim krankheitsfreien Überleben profitierten die Patienten mit Midostaurin (im Median 27 versus 16 Monate). Alle Unterschiede waren statistisch signifikant. Alle Subtypen profitieren Wenig Differenzen gab es hingegen beim Anteil mit Komplettremission (59% mit Midostaurin, 54% mit Placebo) sowie beim Anteil mit allogenen Transplantationen (28% mit Midostaurin, 23% mit Placebo). Die Therapieeffekte zeigten sich in allen genetischen Subgruppen. Patienten mit Punktmutationen schienen tendenziell noch etwas stärker vom Multikinasehemmer zu profitieren als die beiden ITD-Subtypen – bei ihnen war die Sterberate um 35% versus 20% und 21%reduziert. Die Unterschiede waren aber nicht signifikant. In der Midostauringruppe traten Anämien häufiger auf als unter Placebo (bei 93 versus 88%), ebenso Hautausschläge (bei 14 versus 7,6%), dafür wurde es den Patienten seltener übel (5,6 versus 9,6%). Die Studienautoren schließen aus den Resultaten, dass der Multikinasehemmer die Prognose bei jüngeren AML-Patienten mit FLT3-Mutationen deutlich verbessert.

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