Akute Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper zur zielgerichteten Therapie

Cetuximab ist ein chimärer mAK, der an den „epidermal growth factor receptor“ (EGFR) bindet und zur Therapie des kolorektalen Karzinoms sowie von Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich eingesetzt wird [24, 28].

In einigen Staaten der USA wurde eine höhere Rate von akuten Überempfindlichkeitsreaktionen auf Cetuximab festgestellt, die innerhalb weniger Minuten nach erster Anwendung auftraten und klinisch an IgE-mediierte Soforttypreaktionen erinnerten [3]. Diese Reaktionen wurden pathophysiologisch auf präformierte IgE-AKs zurückgeführt, die gegen Oligosaccharide auf dem murinen Teil F(ab’) des AKs, nämlich galactose-alpha-1,3-galactose (α-Gal), gerichtet waren [3, 28]. α‑Gal wird bei Menschen nicht exprimiert, findet sich aber bei Nicht-Primaten-Säugetieren [24]. In einem weiteren Kontext wurden IgE-AKs gegen α‑Gal als Ursache für verzögerte Reaktionen auf rotes Fleisch identifiziert [4] und Bisse einer bestimmten Zeckenart als eine mögliche Ursache postuliert [37]. Die Koinzidenz dieser Beobachtungen führte zu der Vermutung, dass Zeckenbisse zu einer Ausbildung von spezifischem IgE gegen α‑Gal führen können, die in der Folge allergische Reaktionen gegen rotes Fleisch oder Cetuximab auslösen könnten [24, 28, 34].

Generelle Hauttestungen oder die Bestimmung von spezifischem IgE vor Beginn einer Cetuximab-Behandlung werden in der Literatur zurzeit nicht empfohlen, wohl aber bei Patienten mit einer stattgehabten akuten Überempfindlichkeitsreaktion auf Cetuximab, um festzustellen, ob eine IgE-mediierte Allergie zugrunde liegt [28].

Als Alternative für Cetuximab wird in der Literatur Panitumumab, ein humaner Anti-EGFR-mAK ohne α‑GAL-Strukturen, aufgeführt, der von Patienten mit einer Cetuximab-Reaktion einschließlich nachgewiesenem α‑GAL-IgE und positiven Hauttestreaktionen auf Cetuximab vertragen wurde [24, 28].

Infliximab wird u. a. eingesetzt zur Therapie bei rheumatoider Arthritis, Psoriasis (Arthritis) sowie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und ankylosierender Spondylitis [11]. Akute Überempfindlichkeitsreaktionen traten Literaturangaben zufolge, bei ca. 5–23 % der in kontrollierten, randomisierten Studien behandelten Patienten auf [22].

Die Reaktionen können sich zwar bereits bei erster Anwendung manifestieren, typischerweise treten sie aber bei wiederholter Anwendung auf. Einige Autoren nennen hier die zweite oder dritte Anwendung [10], andere sehen einen Peak bei der siebten Anwendung [28]. Die klinische Symptomatik kann variieren und einerseits klinische Symptome umfassen, die an eine Mastzell- oder Basophilenaktivierung denken lassen (Urtikaria, Pruritus etc.), andererseits können sich auch eher unspezifische, nicht auf eine allergische Reaktion hinweisende Symptome zeigen (Kopfschmerzen, Fieber, erhöhter Blutdruck etc.; [10, 28]).

Wie bereits anhand des unterschiedlichen zeitlichen Auftretens und der unterschiedlichen klinischen Symptomatik vermutet werden kann, können diesen Reaktionen unterschiedliche pathophysiologische Mechanismen zugrunde liegen [10, 28]. Ein Teil der Reaktionen wird auf nicht spezifisch immunologische Mechanismen („cytokine-release syndrome“, Komplementaktivierung, Mastzelldegranulierung), ein Teil auf IgE-mediierte Mechanismen zurückgeführt [10, 22, 28].

So wurden positive Hauttests auf Infliximab im Durchschnitt bei 28 % („range“ 4–67 %) und Anti-Infliximab-IgE-AKs bei 13–27 % der Patienten mit Infliximab-assoziierten Überempfindlichkeitsreaktionen beschrieben [28]. Allerdings sollen auch bei 10 % bzw. 3 % der Infliximab-toleranten Patienten positive Hauttests auftreten bzw. sich spezifische IgE-AKs nachweisen lassen [28]. In einer Studie fand sich bei keinem von 24 Patienten mit anamnestischer akuter Überempfindlichkeitsreaktion auf Infliximab eine positive Reaktion im Pricktest (eine positive Reaktion im IC-Test), und nur bei 3/24 Patienten konnte spezifisches IgE nachgewiesen werden. Die Autoren schlussfolgern daher, dass die meisten Reaktionen nicht IgE-mediiert sind und diskutieren alternativ eine pathophysiologische Rolle für IgG [10]. Ergänzt sei, dass die Reaktivität im Hauttest nach einigen Monaten nachlassen soll [26, 28].

Omalizumab ist ein humanisierter mAK, der selektiv an das menschliche IgE bindet und somit die Bindung von IgE an den hochaffinen IgE-Rezeptor (FcεRI) auf Basophilen und Mastzellen verhindert. Er wird eingesetzt zur Therapie des allergischen Asthmas sowie als Zusatztherapie bei Antihistaminika-refraktärer chronisch-spontaner Urtikaria [15]. Die Pathophysiologie anaphylaktischer Reaktionen unter Anwendung von Omalizumab ist bislang noch nicht sicher verstanden [24]. Der Antikörper besteht zu 5 % aus murinen Polypeptiden, was Kreuzreaktionen möglich macht, allerdings sind entsprechende Antikörper bislang nicht nachgewiesen worden. Eine Kasuistik weist auf eine mögliche Reaktion auf Polysorbat hin [23]. In Einzelfällen kann es sich um eine spezifische Sensibilisierung handeln, sollte dann aber nicht bei den ersten Expositionen auftreten, was an sich typisch für Omalizumab-abhängige Anaphylaxien ist [30]. Zudem kann diese Reaktion erheblich verzögert erst nach einigen Stunden auftreten. In einer ersten Durchsicht seitens der Food and Drug Administration (FDA) und einer Task Force der American Academy of Allergy, Asthma and Clinical Immunology wurden bei 39.510 Patienten 41 Anaphylaxien gesehen, was einer Häufigkeit von 0,09 % entspricht [20]; 87 % der Reaktionen traten bei den ersten 3 Applikationen auf und in 44 % der Fälle erst nach mehr als 1 h, in einigen Fällen erst nach 12 h. Daher wurde in dieser Publikation empfohlen, dass Patienten, die Omalizumab erhalten sollen, über diese Gefahr informiert werden, ihnen die typischen Zeichen einer Anaphylaxie erklärt werden und sie über einen Adrenalinautoinjektor verfügen. Bei den ersten 3 Applikationen sollen sie danach 2 h unter medizinischer Beobachtung sein, bei den folgenden Applikationen 30 min [20]. In Bezug auf die Anwendungsempfehlungen für Deutschland wird auf die entsprechenden Hinweise in der Fachinformation verwiesen.