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Open Access 20.02.2023 | Akutes Leberversagen | Kasuistiken

Neonatale Herpesinfektion mit akutem Leberversagen

verfasst von: Dr. Pulad Tavakolipoor, Svea Kleiner, Michael Sasse

Erschienen in: Monatsschrift Kinderheilkunde

Zusammenfassung

Weltweit beträgt die Inzidenz neonataler Herpes-simplex-Virus(HSV)-Infektionen 10/100.000 Lebendgeburten. Schwere Infektionen bei Neonaten treten in erster Linie bei einer mütterlichen Primärinfektion während der Schwangerschaft auf. In der Literatur wird eine Mortalität unbehandelter disseminierter neonataler HSV-Infektionen bis zu 85 % beschrieben. Die frühe differenzialdiagnostische Einbeziehung einer HSV-Infektion beim kranken Neugeborenen und bei neonatalem Leberversagen sowie der niederschwellige Beginn einer hochdosierten Aciclovirtherapie sind von essenzieller Bedeutung. Dieser Fallbericht beschreibt einen Patienten mit einer schweren disseminierten HSV-Infektion und primärer Leberbeteiligung, der in unserem Zentrum behandelt wurde und ohne Lebertransplantation überlebt hat.
Hinweise

Redaktion

Berthold Koletzko, München
Thomas Lücke, Bochum
Ertan Mayatepek, Düsseldorf
Norbert Wagner, Aachen
Stefan Wirth, Wuppertal
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Anamnese und Befund bei Initialvorstellung

Ein 7 Tage altes Neugeborenes wurde in reduziertem Allgemeinzustand mit Fieber (Temperatur 38,6 °C) in der Notaufnahme einer Kinderklinik vorgestellt. Bei der Untersuchung fiel ein inspiratorischer Stridor mit deutlichen subkostalen Einziehungen auf; zusätzlich ein marmoriertes Hautkolorit sowie eine verlängerte Rekapillarisierungszeit und weißlich belegte Mundschleimhäute. Es erfolgten die stationäre Aufnahme bei V. a. auf eine Neugeboreneninfektion, der Beginn einer empirischen antibiotischen Therapie mit Ampicillin/Gentamicin und bei ausbleibender Verbesserung die Erweiterung um Cefotaxim. In der Labordiagnostik zeigten sich erhöhte Entzündungswerte und deutlich erhöhte, im Verlauf ansteigende Transaminasen (Tab. 1). Im Folgenden kam es zu einer signifikanten Verschlechterung des Allgemeinzustandes. Im Rahmen des Pädiatrischen Intensivnetzwerks erfolgte die Kontaktaufnahme mit unserem Zentrum zu Übernahme, weiterer Diagnostik und Therapie.
Tab. 1
AusgewählteLaborwerte im Verlauf (vor und nach Übernahme)
 
Referenz
Tag 1
Tag 2
Tag 3
Übernahme
Tag 4
Tag 5
Tag 6
Entlassung
CRP (mg//l)
<5
73,9
53,6
37,6
16,9
14
11,3
9,1
9,5
IL‑6 (ng/l)
<7
1263
26.095
2792
88
17
AST (U/l)
<31
1000
2788
4086
6096
7322
5810
49
ALT (U/l)
<34
48,2
298,6
873,4
1375
2134
2428
1694
26
LDH (U/l)
<247
881
2249
>2500
8961
13.179
14.452
7970
370
Krea (µmol/l)
27–77
29
30
31
30
38
24
Quick
70–130
47,9
< 7
< 7
110,2
INR
0,9–1,25
1,6
> 6,5
3,5
1,87
0,84
L‑Erythrozyten
1/µl
0,001 · 106/µl
L‑Leukozyten
1/µl
2/µl
L‑Glucose (mmol/l)
1,6–3,6
3,4
L‑Lactat (mmol/l)
1,2–2,1
2,49
L‑Protein (g/l)
0,17–0,52
0,41
L Liquor

Erweiterte Anamnese

Spontan geborenes, eutrophes Neugeborenes der 40 + 5 SSW, Geburtsgewicht 4150 g, Nabelarterien-pH 7,22, Apgar 9/10/10. Postpartal unauffällige Adaptation und Entlassung in die Häuslichkeit am 3. Lebenstag. Präpartal keine Auffälligkeiten. Keine Infektionsanamnese, insbesondere kein Hinweis auf akute oder durchgemachte Herpesinfektion.

Untersuchung

Bei Eintreffen unseres Teams in der primär versorgenden Klinik sahen wir einen 10 Tage alten, blassen Neonaten an CPAP-Atemhilfe (PEEP 6 cm H2O) mit massiver Tachypnoe und tiefen, subkostalen Einziehungen, zusätzlich einem ausladendes Abdomen und einer Hepatomegalie, 4 cm unter dem rechten Rippenbogen palpabel. Keine Splenomegalie. Keine Hauteffloreszenzen. Bei der nun notwendigen endotrachealen Intubation zeigte sich die Glottis geschwollen. Weiter fielen weißliche Beläge und Bläschen sowie eine generalisierte Rötung im gesamten Pharynxbereich auf.

Diagnostik

In unserer Klinik bestanden weiterhin auffällige Entzündungswerte und massiv erhöhte Transaminasen sowie im Verlauf nicht mehr messbar niedrige Gerinnungswerte (Tab. 1). Die virologische Diagnostik ergab den Nachweis von Herpes-simplex-Virus 1 (HSV-1) mit 1,3 • 109 Kopien/ml im Plasma. Sonographisch sahen wir ein inhomogenes Leberparenchym ohne fokale Veränderung sowie eine Hepatomegalie bei unauffälliger Organperfusion. Die Liquorpunktion ergab keinen wegweisenden Befund, insbesondere keine Pleozytose. Bei deutlich erhöhtem Ferritin (237.060 µg/l) und erhöhtem löslichen IL-2-Rezeptor (4238 kU/l [Referenzbereich 223–710 kU/l]) erfolgte außerdem eine Knochenmarkpunktion; hier zeigte sich keine klassische Hämophagozytose, somit kein Anhalt für eine hämophagozytische Lymphohistiozytose. Das Stoffwechselscreening blieb wiederholt unauffällig, ebenso die erweiterte Stoffwechseldiagnostik. Eine Tyrosinämie Typ I oder Galaktosämie ließen sich somit ausschließen.

Therapie und Verlauf

Auf unserer pädiatrischen Intensivstation führten wir die antiinfektive Therapie fort. Bei akutem neonatalen Leberversagen mit der möglichen Differenzialdiagnose einer disseminierten HSV-Infektion mit primärer Leberbeteiligung erweiterten wir die Therapie unmittelbar nach Eintreffen des Patienten in unserem Zentrum um hochdosiertes Aciclovir (60 mg/kgKG und Tag in 3 ED). Die Diagnose bestätigte sich mit Erhalt der hochpositiven HSV-1-PCR aus dem Plasma. Eine niedrigpositive HSV-PCR aus dem Liquor werteten wir nicht als zentralnervöse Infektion. Eher handelt es sich hier um eine Kontamination bei sehr hoher Plasmaviruslast und vereinzelt nachweisbaren Erythrozyten im makroskopisch klaren Präparat. Die Verlaufspunktion erbrachte keinen Virusnachweis.
Das fulminante klinische Bild mit manifestem Leberversagen (laborchemisch schwere Gerinnungsstörung und deutlich erhöhte Transaminasen) erforderte eine fortgesetzte intensivmedizinische Betreuung. Es erfolgten eine Eskalation der antibiotischen Therapie und die Substitution von Vitamin K, gefrorenem Frischplasma, Immunglobulinen, Hydrocortison und Albumin sowie eine parenterale Glucosesubstitution unter Unterbrechung der Aminosäurezufuhr. Vorübergehend war eine Kreislaufunterstützung mit Norepinephrin notwendig. Aufgrund des initial hochauffälligen Atemmusters bei ausgedehnten pharyngealen Schleimhautläsionen setzten wir die invasive Beatmung vorerst fort. Die Beatmungssituation blieb im Verlauf unproblematisch, sodass nicht von einer pneumonischen Beteiligung der Herpes-Infektion auszugehen ist. Bei im Verlauf verbesserter Leberfunktion waren eine Therapiedeeskalation mit rückläufigem Substitutionsbedarf und Beendigung der invasiven Beatmung sowie die Verlegung auf Normalstation am 11. Tag nach Übernahme möglich. Die i.v.-Hochdosistherapie mit Aciclovir wurde für 4 Wochen fortgeführt und anschließend auf orale Gaben (3-mal 20 mg/kgKG und Tag p.o) umgestellt. Eine orale Fortsetzung der Therapie wurde für die Dauer von 6 Monaten empfohlen. Bei Entlassung am 32. Tag nach Aufnahme sahen wir eine normalisierte Leberfunktion und einen altersentsprechenden neurologischen Befund sowie eine unauffällige Schädelsonographie. Die abschließende Sonographie der Leber zeigte als Restbefund multiple kleine punktförmige echoreiche Areale bei unauffälliger Form, Oberfläche und Perfusion. Der diesbezügliche Verlauf im Sinne klinischer Relevanz bleibt abzuwarten (Abb. 1).

Diskussion

Das akute pädiatrische Leberversagen ist nach den Kriterien der Pediatric Acute Liver Failure Study Group (PALFSG) definiert als [6]:akute Leberfunktionsstörung ohne Anhalt für vorbestehende Leberschädigung mit
  • laborchemischen Zeichen einer schweren Leberzellschädigung,
  • Vitamin-K-refraktärer Koagulopathie:
    Prothrombinzeit (PT) ≥ 15 s oder INR ≥ 1,5 mit Enzephalopathie
    PT ≥ 20 s oder INR > 2 ohne Enzephalopathie.
Weltweit beträgt die Inzidenz neonataler HSV-Infektionen 10/100.000 Lebendgeburten [4]. In der Literatur ist beschrieben, dass 85 % der Infektionen während des Geburtsvorgangs stattfinden. Bei 5 % erfolgt die Infektion bereits intrauterin; 10 % infizieren sich postnatal [4]. Generell werden 3 klinische Verlaufsformen unterschieden:
1.
Infektion von Haut, Schleimhäuten und Konjunktiven („skin, eye, mucosa“ [SEM], ca. die Hälfte der Fälle),
 
2.
Infektion des ZNS (HSV-Nachweis im Liquor, ca. ein Drittel der Fälle),
 
3.
disseminierte Infektion (ca. ein Viertel der Fälle) mit Leberbeteiligung (ALT > 1,5 • obere Norm oder disseminierte intravasale Koagulopathie) bzw. anderer Endorganbeteiligung [3]. Eine positive HSV-PCR im Blut allein führt nicht zur Diagnosestellung einer disseminierten Infektion [3]. Auch Hauteffloreszenzen sind kein obligates Symptom einer HSV-Infektion; so zeigen ca. 20 % der Neonaten mit disseminierter Infektion keine Vesikel [3].
 
Schwere Infektionen treten in erster Linie bei einer mütterlichen Primärinfektion während der Schwangerschaft auf. Fälle bei Transmission nach Virusreaktivierung zeigen im Mittel einen deutlich milderen Verlauf [2]. Die mütterlichen Infektionen verlaufen in 85 % der Fälle klinisch inapparent oder werden nicht diagnostiziert. Eine leitliniengerechte antivirale Prophylaxe kann in diesen Fällen naturgemäß nicht durchgeführt werden [7].
Im vorliegenden Fall handelte es sich am ehesten um eine peripartale Übertragung bei undiagnostizierter mütterlicher Primärinfektion (HSV-IgG bei Mutter und Kind negativ, Abstriche genital und Muttermilch Herpes-PCR-positiv. Diagnostik bei der Mutter erfolgte direkt nach Erhalt der positiven Herpesbefunde beim Kind). Die Literatur beschreibt eine Mortalität unbehandelter disseminierter neonataler HSV-Infektionen bis zu 85 % [5]. Dies deckt sich mit der klinischen Erfahrung in unserem Zentrum aus den vergangenen 15 Jahren. Der hier vorgestellte Patient ist der einzige mit schwerer disseminierter HSV-Infektion, der ohne schwere Endorganschädigung oder Lebertransplantation mit neurologisch altersentsprechendem Befund entlassen werden konnte (n = 6 Fälle). Studien belegen, dass eine hochdosierte Aciclovirtherapie (60 mg/kgKG und Tag für mindestens 3 Wochen) die Mortalität generalisierter HSV-Infektionen in dieser Population auf 29 % reduziert [1, 3]. Eine orale Anschlusstherapie wird empfohlen. Schwere unerwünschte Wirkungen von Aciclovir sind in der Neonatal- und Säuglingsperiode selten; unter der Therapie sollten regelmäßige Kontrollen, einschließlich eines Differenzialblutbilds, erfolgen [1, 7]. Die Autoren sind der Ansicht, dass in dem hier vorliegenden Fall die frühzeitige Initiierung der hochdosierten Aciclovirtherapie den klinischen Verlauf maßgeblich positiv beeinflusst hat.

Fazit für die Praxis

Erste Symptome und ein dann perakuter Verlauf treten bei HSV-infizierten Neonaten im Mittel ab dem 7. Lebenstag auf. Das klinische Erscheinungsbild legt die Diagnose einer bakteriellen Sepsis nahe. Die frühe differenzialdiagnostische Einbeziehung einer HSV-Infektion beim kritisch kranken Neugeborenen und beim neonatalen Leberversagen ist aber von essenzieller Bedeutung. Die frühzeitige Therapie mit Aciclovir kann den Verlauf entscheidend günstig beeinflussen. Angesichts der guten Verträglichkeit und des deutlich verbesserten Outcome sollte die Therapieindikation früh und niederschwellig gestellt werden.

Danksagung

Die Autoren bedanken sich bei Dr. Harald Köditz, PD Dr. Doris Franke und Dr. Ariana de Oliveira Mekonnen.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

P. Tavakolipoor, S. Kleiner und M. Sasse geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts, über die Patient/-innen zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren gesetzlichen Vertretern/Vertreterinnen eine schriftliche Einwilligung vor.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
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Literatur
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Metadaten
Titel
Neonatale Herpesinfektion mit akutem Leberversagen
verfasst von
Dr. Pulad Tavakolipoor
Svea Kleiner
Michael Sasse
Publikationsdatum
20.02.2023
Verlag
Springer Medizin
Erschienen in
Monatsschrift Kinderheilkunde
Print ISSN: 0026-9298
Elektronische ISSN: 1433-0474
DOI
https://doi.org/10.1007/s00112-023-01710-0

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