Genetische Architektur der amyotrophen Lateralsklerose und frontotemporalen Demenz

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und frontotemporale Demenz (FTD) überlappen nicht nur klinisch, sondern auch neuropathologisch und genetisch. Gerade in den letzten Jahren ist eine große Zahl neuer Gene identifiziert worden, die beiden Erkrankungen zugrunde liegen können, z. B. C9orf72, TARDBP, GRN, TBK1, UBQLN2, VCP, CHCHD10 oder SQSTM1. Andere Gene wiederum finden sich nahezu ausschließlich bei einer der beiden Erkrankungen, z. B. SOD1 bei ALS oder MAPT bei FTD. Dieses verweist auf eine große Anzahl gemeinsamer Mechanismen, jedoch auch eine gewisse zellspezifische Vulnerabilität. Die jüngst identifizierten Gene sind nicht nur entscheidende Grundsteine für die Erforschung der Pathophysiologie von ALS und FTD, sondern auch der erste Schritt für die Entwicklung kausaler gen- oder Pathway-spezifischer molekularer Therapien. Mutationen in diesen Genen finden sich auch bei einer zunehmenden Anzahl scheinbar „sporadischer“ ALS- bzw. FTD-Patienten. Angesichts der zunehmenden genetischen Heterogenität mit nunmehr >25 bekannten Genen für ALS und FTD sollte die genetische Diagnostik bei familiären und sporadischen Patienten nach Ausschluss einer C9orf72-Repeat-Expansion möglichst nicht mehr als Einzelgendiagnostik erfolgen, sondern gleich als Next-generation-sequencing-Diagnostik mittels Panel oder „whole exome sequencing“.