Potenzieller Einfluss der Reizschwellenhöhe des nozizeptiven Flexorenreflex (NFRT) auf die Mortalitäts- und Delirinzidenz beim kritisch kranken Patienten: eine retrospektive Kohortenanalyse

Nach positivem Votum der Ethikkommission der Universität Ulm (Amendment 2 zum Ethikantrag 284/18) erfolgte eine retrospektive Kohortenanalyse eines Pilotdatensatzes einer zwischen November 2018 und März 2020 am Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin (Interdisziplinäre Operative Intensivstation), durchgeführten prospektiven Studie. Dabei wurden 144 kritisch kranke, analgosedierte, mechanisch beatmete und nichtmitteilungsfähige Patienten eingeschlossen. Alle Patienten wurden auf der interdisziplinären operativen Intensivstation behandelt, was die Heterogenität des Datensatzes erklärt. Die Patienten wurden mittels einfacher Randomisierung in 2 Gruppen eingeteilt. In Gruppe A (Grundlage der retrospektiven Datenanalyse) wurde ergänzend zur Schmerzerfassung mittels der Behavioral Pain Scale (BPS) die NFRT gemessen. Gruppe B (Daten nicht berichtet) erhielt eine Schmerzerfassung ausschließlich mittels der BPS.

Bislang existieren kaum valide Daten, die anhand der Höhe der NFRT eine Bewertung der Analgesiequalität erlauben. Die verfügbare Evidenz zeigt, dass bei einer NFRT < 20 mA eine geringe Analgesie angenommen werden kann [11, 15]. Daher wurde im Rahmen der vorliegenden Studie ein Wert von 20 mA als untere Grenze für eine analgetisch ausreichende Behandlung angesehen. Ein oberer Grenzwert der NFRT, ab dem von einer zu exzessiven Analgesie gesprochen werden kann, konnte bislang nicht definiert werden. Für die aktuelle Studie wurden daher 3 verschiedene obere Reizschwellen (> 40 mA, > 50 mA, > 60 mA) untersucht. Entsprechend den gewählten Cut-off-Werten ergeben sich Reizschwellenkorridore mit folgenden Vergleichspaaren:

Für die Endpunkte „Mortalität“ und „Delir“ gibt es bislang keine definierten Schwellenwerte der NFRT.

Die Datenerfassung erfolgte mit Microsoft EXCEL 2019® (Microsoft Corp., Redmond, WA, USA). Die statistische Auswertung wurde mit SAS®, Version 9.4 (SAS Institute GmbH, Heidelberg, Deutschland) durchgeführt. Für die deskriptive Analyse kategorialer Merkmale wurden Häufigkeiten berechnet, alle metrisch-skalierten Merkmale wurden mittels Median und Interquartilsabstand analysiert. Die Analyse der verbundenen Stichproben erfolgte nach Testung auf Normalverteilung mittels Shapiro-Wilk-Test entweder mit dem gepaarten t‑Test bzw. mit dem Wilcoxon-Rangsummentest für verbundene Stichproben. Der Datensatz wurde dahingehend analysiert, dass jeweils Wertepaare für die Tage 1 bis 3 verglichen wurden. Patienten, bei denen Messwerte nur bis Tag 2 generiert wurden, konnten somit nicht in die Auswertung eingeschlossen werden. Der Messtag 4 wurde aufgrund zu geringer Messwerte aus der Analyse der verbundenen Stichprobe ausgeschlossen. Die unverbundenen Stichproben wurden nach Testung auf Normalverteilung entweder mittels t‑Test für unabhängige Stichproben oder Mann-Whitney-U-Test analysiert. Für die Evaluierung der Assoziation der NFRT mit Mortalität und Auftreten eines Delirs wurde aufgrund wiederholter Messungen pro Patient ein Modell generalisierter Schätzgleichungen (GEE) verwendet. Auf diese Weise konnten die jeweils dichotomen Endpunkte (Mortalität und Auftreten eines Delirs) im Sinne einer logistischen Regression analysiert werden, mit der zusätzlichen Möglichkeit einer Adjustierung für demografische und klinische Parameter der Patienten. Die Interpretation der Ergebnisse erfolgt dementsprechend über die Odds Ratio (OR) mit zugehörigem 95 %-Konfidenzintervall (KI). Für alle Analysen wurde ein exploratives, zweiseitiges Typ-1-Fehlerniveau von 5 % angenommen.

In der Gruppe der verstorbenen Patienten war die gemessene Höhe der NFRT-Werte zwischen den Tagen 1 bis 3 vergleichbar hoch (d₁/₂: t = 1,19, p = 0,274, n = 8, d_2/3: Mdn d₂ = 69,30, Mdn d₃ = 82,00, z = 0,340, p = 0,813, n = 8, d_1/3: t = 0,81, p = 0,442, n = 8). Bei den nichtverstorbenen Patienten zeigten sich zwischen den Messtagen 1 bis 3 ebenfalls keine statistisch signifikanten Unterschiede der NFRTs (d₁/₂: t = −0,021, p = 0,984, n = 30, d_2/3: Mdn d₂ = 31,50, Mdn d₃ = 37,50, z = 1,60, p = 0,113, d_1/3: t = −1,42, p = 0,167, n = 30; Abb. 2). Auch im direkten Vergleich der beiden Gruppen konnte zwischen den Messtagen kein statistisch signifikanter Unterschied der NFRT festgestellt werden (Zusatzmaterial online: Tab. 2).

In Abb. 3 wurden die bei einer BPS von 3 bzw. 4 gemessenen NFRT-Werte der nichtverstorbenen und verstorbenen Patienten gegenübergestellt. Es zeigt sich sowohl zwischen den Gruppen als auch innerhalb der Gruppen kein statistisch signifikanter Unterschied in der Höhe der NFRT (nichtverstorben – NFRT (mA) BPS_3/4:t = 1,81, p = 0,091, n = 16, Verstorben – NFRT(mA) BPS_3/4:t = 1,14,p = 0,37, n = 3). Im direkten Vergleich der beiden Gruppen zeigt sich jedoch, dass die verstorbenen Patienten bei einer BPS von 3 bzw. 4 statistisch nicht signifikante, aber höhere NFRT-Werte als nichtverstorbene Patienten hatten (NFRT (mA), 95 % KI bei BPS 3: nichtverstorben: 39,7 [25,6–69,5] vs. verstorben: 57,0 [27,8–91,0], p = 0,367, BPS 4: nichtverstorben: 28,1 [5,25–45,73] vs. verstorben: 83,0 [9,5–87,0], p = 0,105). Wie in Tab. 3 dargestellt, erhielt die Gruppe der verstorbenen Patienten statistisch signifikant mehr Analgetika sowie Lormetazepam und war konsekutiv tiefer sediert. Weiterhin waren die verstorbenen Patienten statistisch signifikant schwerer erkrankt und hatten höhere Blutglucosekonzentrationen bzw. einen statistisch signifikant höheren Insulinbedarf.

Innerhalb der Gruppe der deliranten Patienten konnte zwischen den Messtagen 1 und 2 sowie 2 und 3 ein statistisch signifikanter Unterschied in der Höhe der NFRT nachgewiesen werden (Abb. 4, d₁/₂: Mdn d₁ = 36,90, Mdn d₂ = 27,30, z = −3,05, p = 0,001, d_2/3: t = −3,38, p = 0,004, n = 17, d₁/₃: t = 0,23, p = 0,820, n = 17). Bei den nichtdeliranten Patienten kam es zwischen den Messtagen zu keinen statistisch signifikanten Unterschieden (d₁/₂: t = −0,71, p = 0,488, n = 16, d₂/₃: t = −0,81, p = 0,429, n = 16, d₁/₃: t = −1,34, p = 0,199, n = 16). Im direkten Vergleich beider Gruppen ergaben sich ebenfalls keine Unterschiede in der Höhe der NFRT (Zusatzmaterial online: Tab. 2). In Abb. 5 wurden die bei einer BPS von 3 bzw. 4 gemessenen NFRT-Werte der nichtdeliranten und deliranten Patienten gegenübergestellt. Innerhalb der Gruppe der nichtdeliranten sowie der deliranten Patienten konnte zwischen den gemessenen BPS-/NFRT-Werten kein statistisch signifikanter Unterschied nachgewiesen werden (Nichtdelir: NFRT (mA) BPS_3/4: Mdn_BPS3: 40,10, Mdn_BPS4: 28,90, z = −2,13, p = 0,034, Delir: NFRT (mA) BPS_3/4: Mdn_BPS3: 40,80, Mdn_BPS4: 28,00, z = −1,40, p = 0,174). Ein direkter Vergleich der Gruppen erbrachte ebenfalls keine statistisch signifikanten Unterschiede in den gemessenen NFRT-BPS-Werten (NFRT (mA), 95 %-KI bei BPS 3: Nichtdelir: 37,97 [27,62–59,05] vs. Delir: 40,10 [31,15–55,30], p = 0,773, BPS 4: Nichtdelir: 28,9 [5,75–45,17] vs. Delir: 28,0 [5,75–46,30], p = 0,857). Delirante Patienten erhielten, wie in Tab. 4 ersichtlich, statistisch höhere Dosierung an Remifentanil. Nichtdeliranten Patienten wurde statistisch signifikant mehr Lormetazepam appliziert, ohne messbaren Unterschied der Sedierungstiefe zwischen den Vergleichsgruppen.

Mit steigender Dosis an Analgetika und Zunahme der Sedierungstiefe werden das Auftreten eines Delirs sowie eine gesteigerte Mortalität wahrscheinlicher [5, 31, 32].

Die verstorbenen Patienten der vorliegenden Studie haben signifikant mehr Opioide erhalten als das Kollektiv der nichtverstorbenen Patienten. Die statistisch ermittelte Reizschwelle > 50 mA, ab der eine Mortalitätssteigerung im untersuchten Kollektiv wahrscheinlicher wurde, ist möglicherweise auf die positive Assoziation der NFRT mit der Analgetikadosis zurückzuführen [8, 9, 14, 15, 34]. Die Messung des Schmerzniveaus erfolgte in der vorliegenden Studie mittels BPS, als standardisiertem Schmerzerfassungsinstrument, ergänzt um die NFRT-Messung [19]. In einer Analyse des prospektiven Datensatzes hat sich gezeigt, dass die BPS mit der Höhe der NFRT negativ assoziiert ist, was sich, wenngleich ohne statistisch Signifikanz, aus der vorliegenden retrospektiven Analyse ebenfalls ableiten lässt [23]. In einem heterogenen Kollektiv kritisch kranker Patienten müssen aber zwingend weitere Faktoren, die die Höhe der NFRT beeinflussen können, berücksichtigt werden. So ist anzunehmen, dass die beim Intensivpatienten häufig auftretende Polyneuro- und Myopathie die NFRT durch eine Störung der Nervenleitgeschwindigkeit bzw. der muskulären Reizantwort potenziell beeinflussen kann [6, 17, 28]. Als ein möglicher Risikofaktor für die Entwicklung einer Critical-Illness-Polyneuro- und Myopathie (CIP, CIM) gilt dabei die Hyperglykämie [24]. Die Gruppe der verstorbenen Patienten hatte statistisch signifikant höhere Blutzuckerkonzentrationen und entsprechend höhere kumulative Insulindosen, die das Vorliegen einer CIP-CIM begünstigen können. Knapp zwei Drittel der untersuchten Patienten waren männlich. France et al. konnten eine geschlechterspezifische Abhängigkeit der NFRT nachweisen. Frauen wiesen dabei u. a. niedrigere Reizschwellen zur Auslösung des NFR auf als Männer [13]. Verschiedene Studien haben den Einfluss des Geschlechtes auf das Outcome anästhesiologisch/intensivmedizinischer Patienten untersucht, mit teils gegensätzlichen Ergebnissen [17, 33]. Ob ein Zusammenhang zwischen dem Geschlecht, der Höhe der NFRT und dem Outcome oder der Häufigkeit des Auftretens eines Delirs besteht, kann anhand der vorliegenden Daten nicht beantwortet werden.

Neben der Mortalität wurde die Assoziation der NFRT mit dem Auftreten eines Delirs untersucht. Bei niedrigeren Reizschwellen, also weniger Analgetika und/oder Sedativa, wurde eine Tendenz zu einer Reduktion des Auftretens eines Delirs beobachtet. Wie in verschiedenen Studien berichtet, führt eine Reduktion der Sedierungstiefe zu einer verminderten Delirinzidenz bei Intensivpatienten [27, 28]. Schwieriger ist die Anpassung der Analgetika bei nichtmitteilungsfähigen Patienten. Eine Anpassung der Analgetikadosis auf niedrige NFRT-Werte würde, da kein Schwellenwert existiert, ab dem Schmerzfreiheit angenommen werden kann, potenziell schmerzhafte Zustände in Kauf nehmen. Schmerz und Nozizeption führen zu einer exzessiven Stressreaktion, die über verschiedene Mechanismen u. a. metabolische und neuroendokrine Vorgänge negativ beeinflussen kann [12]. Beispielsweise steigt das Risiko für Wundinfektionen und für die Entwicklung chronischer Schmerzzustände [20].

Das Alter der Patienten beeinflusst das Auftreten eines Delirs, ist aber, aufgrund entsprechend häufiger Komorbiditäten, häufig auch mit einer höheren Mortalität im Rahmen einer kritischen Erkrankung assoziiert [7]. Das Alter beeinflusst aber auch die Höhe der NFRT. Sandrine et al. verglichen beispielsweise die Höhe der NFRT bei Schulkindern mit derjenigen junger Erwachsener. Je jünger die Probanden waren, desto geringer war die Höhe der NFRT, was mit Unterschieden in der inhibitorischen Schmerzleitung von Jugendlichen gegenüber Erwachsenen erklärt wurde [23]. Ob beim kritisch kranken Patienten unter Berücksichtigung der oben genannten Einflussfaktoren das Alter Auswirkungen auf die NFRT haben kann, wurde bislang nicht untersucht.

Schlussendlich ist die Messung der NFRT in einem heterogenen Patientenkollektiv kritisch kranker Patienten vielen verschiedenen, potenziellen Störfaktoren unterworfen, die eine alleinige Reduktion des Analgosedierungsregimes nur anhand der Höhe der NFRT zum aktuellen Zeitpunkt nicht erlauben. Die oben diskutierten Einflussfaktoren auf die NFRT wie beispielsweise eine potenzielle CIP-CIM, das Patientenalter und -geschlecht müssen in der Interpretation der Ergebnisse berücksichtigt werden. Das retrospektive Studiendesign sowie die kritische Erkrankung der Patienten machte es unmöglich, eine Ausgangsmessung der individuellen Reizschwelle vor Eintreten der jeweiligen Erkrankung der Patienten zu erheben. Die Heterogenität des Patientenkollektives führte dazu, dass nicht in jedem Reizschwellenkorridor für jeden Einflussfaktor adjustiert werden konnte. Durch die geringe Fallzahl der aufgrund der SARS-CoV-2-Pandemie vorzeitig abgebrochenen Studie konnten keine Subgruppenanalysen an Patienten mit vergleichbaren Krankheitsbildern etc. durchgeführt werden, was eine bessere Interpretation der Ergebnisse im heterogenen Patientenkollektiv erlaubt hätte.