Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) unterteilt die odontogenen und maxillofazialen Knochentumoren in gutartige und bösartige Knochen- und Knorpeltumoren, Kieferzysten, odontogene Tumoren sowie Riesenzellläsionen und Knochenzysten. Die Zuordnung dieser Entitäten stellt Radiologen wie Pathologen häufig vor Herausforderungen und gelingt meist nur in der Synopse. Neu entdeckte molekulargenetische Marker helfen, die Läsionen besser zu verstehen und zu klassifizieren, erleichtern die Diagnosefindung und bieten mögliche Ansatzpunkte für eine zielgerichtete Therapie. In diesem Beitrag werden wichtige Vertreter fibroossärer, riesenzellhaltiger und hämatolymphoider Kieferläsionen unter differenzialdiagnostischen Gesichtspunkten sowie unter Berücksichtigung neuer molekulargenetischer Marker und der aktuellen WHO-Klassifikation für Kopf-Hals-Tumoren (5. Auflage) besprochen.
Hinweise
Redaktion
Jürgen Hoffmann, Heidelberg
Oliver Ristow, Heidelberg
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In diesem Beitrag soll eine Reihe wichtiger fibroossärer, riesenzellhaltiger und hämatopoetischer Kieferläsionen (Tab. 1) unter Berücksichtigung der Änderungen der in Kürze in Druckform erwarteten 5. Auflage der Klassifikation der Kopf-Hals-Tumoren der Weltgesundheitsorganisation (WHO; [1]) besprochen werden. Viele der aufgeführten Entitäten wurden früher oft als „tumorähnliche“ Läsionen bezeichnet, womit Prozesse beschrieben werden, die in ihrem klinischen, radiologischen und bisweilen auch histologischen Verhalten und Aussehen mit Tumoren verwechselt werden können. Infolge moderner molekularpathologischer Erkenntnisse wird eine Vielzahl dieser Läsionen, so z. B. die aneurysmatische Knochenzyste, heute von der WHO als echte Neoplasien eingestuft [1]. Zu den „tumorähnlichen“ Läsionen zählt die WHO heute nur noch eine Reihe zystischer Veränderungen wie Ranulae, lymphoepitheliale Zysten, Ductus-thyreoglossus-Zysten, Dermoide und Keratozysten [1], die jedoch nicht Teil dieses Beitrags sind. Gemein ist allen hier aufgeführten Entitäten, dass die histologische Diagnosestellung nur in der Synopse aus radiologischer und (zyto)morphologischer Beurteilung erfolgen kann. So relevant eine exakte Diagnosestellung von Knochentumoren im Kiefer- und Gesichtsbereich für eine angemessene klinische Entscheidungsfindung auch ist, bleibt sie sowohl für Radiologen als auch für Pathologen oft eine Herausforderung. Die Integration neuer molekularer Marker in einen multidisziplinären diagnostischen Ansatz kann nicht nur die diagnostische Genauigkeit erhöhen, sondern möglicherweise auch neue medikamentöse Ziele für eine zielgerichtete („targeted“) Medizin identifizieren [2].
Tab. 1
Einteilung der fibroossären, riesenzellhaltigen und hämatopoetischen Kieferläsionen gemäß WHO, 5. Aufl. [1] mit Codierhinweisen gemäß ICD-10-GM-2022
Erkrankung
ICD-10
Erläuterung
Odontogene und maxillofaziale Knochentumoren
Knochen und Knorpeltumoren/fibroossäre Tumoren und Dysplasien
FD, monostotisch inkl. Cherubismus
K10.8
Sonstige nicht näher bezeichnete Erkrankungen der Kiefer, inkl. FD am Kiefer
M85.08a
Sonstige Veränderungen der Knochendichte und -struktur, sonstige (Kopf, Hals etc.), inkl. monostotische FD
Gutartige Neubildung des Knochens und Gelenkknorpels, nicht näher bezeichnet
D16.41
Kraniofazial
D16.42
Maxillofazial
D16.5
Unterkiefer
Riesenzellhaltige Läsionen und Knochenzysten
SKZ
K09.2
SKZ am Kiefer
M85.48a
SKZ, sonstige (Kopf, Hals etc.)
AKZ
K09.2
AKZ am Kiefer
M85.58a
AKZ, sonstige (Kopf, Hals etc.)
NOF
Siehe OF
Da das NOF heute von der WHO als echte Neoplasie zur Gruppe der „riesenzellreichen Tumoren“ gezählt wird, sollten die oben aufgeführten, spezifischeren D16.-Codes anstatt des unspezifischen M89.88-Codes verwendet werden
Zentrales RZG
K10.1
Zentrales RZG der Kiefer
Peripheres RZG
K06.8
Sonstige näher bezeichnete Krankheiten der Gingiva und des zahnlosen Alveolarkamms inkl. peripheres RZG
RZT
D48.0
Neubildung unsicheren oder unbekannten Verhaltens an Knochen und Gelenkknorpel
Brauner Tumorb
E21.1
Sekundärer Hyperparathyreoidismus
Hämatolymphoide Proliferationen und Neoplasien
Histiozytäre und dendritische Zelltumoren
LZH unifokal
C96.6
Sonstige nicht näher bezeichnete bösartige Erkrankungen des lymphatischen, blutbildenden und verwandten Gewebes, als primär festgestellt oder vermutet, unifokal
Multifokale und multisystemische (disseminierte) LZH. Früher: Abt-Letter-Siwe-Krankheit
ICD-10-GM International Catalogue of Diseases, German Modification, 10. Revision, WHO World Health Organisation, FD fibröse Dysplasie, LZH Langerhans-Zell-Histiozytose, OF ossifizierendes Fibrom, SKZ solitäre Knochenzyste, AKZ aneurysmatische Knochenzyste, NOF nichtossifizierendes Fibrom, RZG Riesenzellgranulom, RZT Riesenzelltumor
aEs handelt sich um einen unspezifischen ICD-Code. Falls vorhanden sollte ein spezifischerer Code verwendet werden
bDer braune Tumor bei Hyperparathyreoidismus wird in der WHO-Klassifikation der gutartigen Tumoren nicht aufgeführt
Fibroossäre Tumoren und Dysplasien
Fibroossäre Läsionen der Kieferknochen sind gutartige, spindelzellige Proliferationen mit unterschiedlichen Anteilen an lamellärem Knochen. Da es bei diesen Läsionen erhebliche Überschneidungen der histologischen Merkmale gibt, kann die verwirrende Nomenklatur vereinfacht werden, indem die Läsionen auf Grundlage ihrer radiologischen Präsentation definiert werden. All diese Neoplasmen lassen sich in eine von drei Kategorien einordnen: die fibröse Dysplasie (FD), das ossifizierende Fibrom (OF) und die vorwiegend im peripheren Skelettsystem auftretende ossäre Dysplasie (OD; [3]).
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Fibröse Dysplasie
Die FD (Abb. 1) ist definiert als eine dysplastische Skelettanomalie, bei der normaler Knochen in unterschiedlichem Ausmaß durch schlecht organisierten und unzureichend mineralisierten unreifen Knochen und fibröses Gewebe ersetzt wurde. Die WHO ordnet die FD des Gesichtsschädels den „fibroossären Tumoren und Dysplasien“ zu, zu denen u. a. auch die juvenilen ossifizierenden Fibrome gezählt werden, auf die weiter unten eingegangen wird [1]. Die kraniofaziale FD ist eine Erkrankung des wachsenden Knochens und manifestiert sich in über 80 % innerhalb der ersten beiden Lebensdekaden, wobei männliche und weibliche Patienten gleichermaßen betroffen sind. Die Läsionen können einen einzelnen Knochen (monostotisch) oder mehrere Knochen (polyostotisch) befallen.
Abb. 1
Die verschiedenen Gesichter der fibrösen Dysplasie. a Typisches homogenes, milchglasartiges Erscheinungsbild im linken Oberkieferalveolarkamm und in der Maxilla. Die Läsion fiel durch eine schmerzlose Gesichtsasymmetrie auf, die die Patientin ästhetisch störte. b Befall der Kalotte und Schädelbasis mit inhomogenem, teils zystisch durchsetztem Erscheinungsbild. In beiden Fällen wurde die Diagnose in Zusammenschau der bildmorphologischen (a, b) und (zyto)morphologischen Untersuchungen (c) getroffen. c Histologisch findet sich zellreiches fibröses Stroma mit kleinen Zellen und regelmäßiger Chromatinverteilung. Aus dem Stroma entwickeln sich unregelmäßig geformte Spongiosabälkchen. Die definitive Diagnose erfolgte in beiden Fällen durch Nachweis einer somatischen GNAS-Mutation
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Das kraniofaziale Skelett kann bei jeder der beiden Arten von FD betroffen sein. Die monostotische FD befällt in 25 % der Fälle das kraniofaziale Skelett, insbesondere den Ober- und Unterkiefer [4]. Die kraniofaziale FD ist nicht immer streng auf einen Knochen beschränkt, sondern kann sich per continuitatem über die Nahtlinien hinweg auf benachbarte Knochen ausdehnen. Daher ist die allgemein verwendete Bezeichnung monostotisch in diesen Fällen nicht immer zutreffend und der Begriff kraniofaziale FD wird bevorzugt [5]. Klinisch imponiert die FD zunächst als schmerzlose Schwellung mit einer daraus resultierenden Gesichtsasymmetrie. Eine diffuse Verdickung der Knochen mit Beteiligung der Nasennebenhöhlen, der Orbitae und der Foramina der Schädelbasis kann eine Vielzahl von Symptomen hervorrufen, darunter Kopfschmerzen, Sehstörungen, Exophthalmus, nasale Obstruktion, Anosmie und Hörverlust [4, 5]. Patienten mit FD, die antiresorptiv behandelt werden, z. B. mit einem Bisphosphonat, haben ein geringes, aber erhöhtes Risiko einer antiresorptivaassoziierten Kiefernekrose [6].
Die polyostotische FD ist weniger häufig und kann mit Hautpigmentierung und endokrinen Anomalien einhergehen, z. B. das McCune-Albright Syndrom, das häufiger bei weiblichen Patienten auftritt. Differenzialdiagnostisch muss bei polyostotischem Befall neben anderen fibroossären Läsionen auch an den braunen Tumor bei sekundärem Hyperparathyreoidismus (der Ausschluss erfolgt labordiagnostisch) und an den M. Paget gedacht werden, der jedoch eher ältere Patienten betrifft und keine kraniofaziale Beteiligung aufweist.
Die Bildmorphologie hängt vom Stadium der Erkrankung ab. Frühe Läsionen sind röntgendurchlässig, mit fortschreitender Krankheit und Verkalkung werden die Läsionen undurchsichtiger und oft inhomogener in ihrer Erscheinung (Abb. 1b). Kraniofaziale Läsionen sind typischerweise gemischt röntgendurchlässig/radioopak und haben ein charakteristisches milchglasartiges Erscheinungsbild (Abb. 1a). Die Ränder sind schlecht definiert und der betroffene Knochen verschmilzt unmerklich mit dem umgebenden, normal aussehenden Knochen. Die Nasennebenhöhlen können verlegt sein und eine Einengung der Orbitae ist ein häufiges Merkmal.
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Histologisch wird der normale Knochen durch ein zelluläres, fibroblastisches Stroma ersetzt, das unterschiedliche Mengen unregelmäßiger, meist zarter Knochentrabekel enthält, die sich direkt aus dem Stroma entwickeln. Die Knochentrabekel werden oft mit chinesischen Schriftzeichen verglichen. Typischerweise bestehen sie aus unreifem Faserknochen, der reich an Osteoid ist und nicht von Osteoblasten gesäumt wird [6].
Die FD wird durch postzygotische aktivierende Missense-Mutationen im GNAS-Gen (20q13.32) verursacht, das für die α‑Untereinheit des stimulierenden G‑Proteins (Gsα) codiert, wodurch die Differenzierung von proliferierenden Zellen der osteoblastischen Linie zu reifen Osteoblasten unterbrochen wird [1, 7]. Am häufigsten ist die stimulierende Mutation im Exon 8, seltener im Exon 9 zu finden. Der Nachweis einer GNAS-Mutation ist jedoch vom Material und der Methodik anhängig und resultiert dadurch in der Praxis in einer Nachweisbarkeit von 82–100 % [8, 9]. Ein negativer Nachweis schließt somit eine FD keinesfalls aus, sondern macht die Synopse aus Topographie, Bildgebung und Histologie unabdingbar.
Die definitive Diagnose einer FD erfordert den Nachweis einer somatischen GNAS-Mutation
Die FD weist normalerweise einen gutartigen Verlauf auf, wobei sich das Wachstumspotenzial im Erwachsenenalter verringert. Die Therapie erfolgt symptomorientiert und besteht i. d. R. in der lokalen Reduktion der Läsion im Sinne einer modellierenden Osteotomie. Bei Schädelbasisbeteiligung mit Einengung der Foramina und refraktären Schmerzen werden antiresorptive Medikamente diskutiert [10].
Das bildmorphologische und das histologische Bild der FD sind charakteristisch, aber letztlich nicht spezifisch. Differenzialdiagnostisch kommen andere fibroossäre Läsionen in Betracht. Bildmorphologisch lässt sich auch nicht immer die chronisch diffus sklerosierende Osteomyelitis von der FD differenzieren. Hierbei kann jedoch die GNAS-Mutationsanalyse Abhilfe schaffen [11]. Gelegentlich zeigen FD eine zystische hämorrhagische Degeneration, die dann der aneurysmatischen Knochenzyste und Riesenzellläsion ähnelt [12]. Auch Low-grade-Osteosarkome sind histologisch sehr ähnlich, kommen jedoch im Kieferbereich selten vor [1]. Ebenso gelten sarkomatöse Transformationen der FD als selten [12]. Die definitive Diagnose einer FD erfordert den Nachweis einer somatischen GNAS-Mutation.
Ossifizierendes Fibrom
Zwei Haupttypen von ossifizierenden Fibromen werden unterschieden: solche mit odontogenem Ursprung (zementoossifizierendes Fibrom, ZOF) und juvenile ossifizierende Fibrome, die sich weiter in das juvenile trabekuläre ossifizierende Fibrom (JTOF) und das psammomatoide ossifizierende Fibrom (POF) unterteilen lassen. Ossifizierende Fibromläsionen können sich in ihrer klinischen Präsentation, dem Ort der Prädilektion, dem Geschlecht, der Altersverteilung und dem mikroskopischen Erscheinungsbild unterscheiden. Die Kenntnis der verschiedenen Entitäten ist wichtig, um sie von anderen fibroossären und nichtfibroossären Knochenläsionen abzugrenzen.
Zementoossifizierendes Fibrom
Das ZOF (Abb. 2) ist ein gutartiger odontogener Tumor, der den zahntragenden Anteil von Mandibula und Maxilla befällt. Die WHO ordnet das ZOF den „gutartigen mesenchymalen odontogenen Tumoren“ zu [1]. Da die odontogenen Tumoren nicht im Fokus dieses Beitrags stehen, soll das ZOF nur aus differenzialdiagnostischen Überlegungen heraus erwähnt werden.
Abb. 2
Zementoossifizierendes Fibrom (ZOF) bei einer 34-jährigen Patientin. a, b Das ZOF ist eine röntgenologisch gut definierte Kieferläsion mit meist enger Lagebeziehung zu den Zahnwurzeln, die vorwiegend weibliche Patienten im 3. und 4. Lebensjahrzehnt betrifft. Im Gegensatz zur fibrösen Dysplasie kann das ZOF relativ einfach aus dem umgebenden Knochen herausgeschält oder kürettiert werden. c Histologisch findet sich zellreiches fibroblastäres Stroma, das kalzifiziertes Material enthält. Das kalzifizierte Material besteht teils aus Osteoid, teils aus zementartigem Gewebe, das stellenweise ineinanderfließt
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Juveniles trabekuläres ossifizierendes Fibrom
Das JTOF (Abb. 3) ist selten und tritt meist vor dem 10. Lebensjahr ohne Geschlechterpräferenz auf [13]. Der Ober- und Unterkiefer sind die häufigsten Lokalisationen, wobei der Oberkiefer häufiger betroffen ist [5].
Abb. 3
Mehrfach rezidiviertes juveniles trabekuläres ossifizierendes Fibrom bei einer 47-jährigen Patientin. Der Befund bestand anamnestisch bereits seit der Kindheit und war bereits mehrfach enukleiert worden. Aufgrund der hohen Rezidivfreudigkeit wurden mit der Patientin die vollständige Resektion und mikrovaskuläre Rekonstruktion als Therapieoption diskutiert. a, b Bildmorphologisch (CT) imponiert eine expansive, inhomogene, teils milchglasartig, teils zystisch imponierende Raumforderung im Bereich der rechten Kieferhöhle. c Histologisch findet sich zelldichtes Stroma mit langen, balkenförmigen Osteoidablagerungen. Diese weisen keinen abgrenzbaren Osteoblastensaum auf. Vereinzelt zeigen sich osteoklastäre Riesenzellen. Das Stroma ist teilweise pseudozystisch aufgelockert. d–f Die Läsion wurde über einen „midfacial degloving“ Zugang von transoral im Sinne einer Hemimaxillektomie unter Einschluss des Orbitabodens vollständig reseziert. Die Rekonstruktion des Orbitabodens erfolgte mit einem CAD/CAM-gefertigten, patientenspezifischen Implantat, die des Alveolarkamms und der Jochbeinprominenz mit einem mikrovaskulären Fibulatransplantat. g, h Die Patientin konnte dental rehabilitiert werden und ist seit 7 Jahren rezidivfrei
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Der Tumor ist expansiv und recht gut abgegrenzt, wobei die Kortikalis ausgedünnt oder perforiert sein kann. Die Läsion weist je nach der Menge des kalzifizierten Gewebes verschiedene Grade von Röntgendurchlässigkeit oder Opazität auf. Sowohl ein glasiges als auch ein multilokuläres Erscheinungsbild wurden beschrieben [5].
Mikroskopisch ist das JTOF nicht umkapselt und zeigt ein infiltratives Wachstumsmuster in den umgebenden Knochen. Er hat eine charakteristische lockere Architektur mit hyperzellulärem Stroma, das aus Spindelzellen mit geringer Kollagenproduktion besteht. Osteoid entwickelt sich direkt aus dem faserigen Stroma und bildet lange, schlanke Stränge, die mit Pinselstrichen verglichen wurden. In der Mitte der Stränge findet eine unregelmäßige Mineralisierung statt, die zur Bildung von unreifen Knochentrabekeln führt, die keine osteoblastischen Ränder und keine Anzeichen von Reifung aufweisen. Im Stroma finden sich typischerweise Aggregate von osteoklastischen Riesenzellen. Im späteren Verlauf können hämorrhagische Zysten entstehen, die wie aneurysmatische Knochenzysten imponieren [5].
Rezidive sind häufig, wobei das Rezidivrisiko mit 4 % nach Resektion und 53 % nach Enukleation oder Kürettage von der Invasivität des chirurgischen Eingriffs abhängig ist [13]. Dennoch sind vollständige Ausheilungen oft auch ohne radikale Exzision möglich [5]. Das Resektionsausmaß sollte in Abhängigkeit von der Lokalisation des Prozesses, dem Wachstumsverhalten und der Rezidivfreudigkeit mit dem Patienten besprochen werden. Bösartige Transformationen sind nicht bekannt. Differenzialdiagnostisch muss das JTOF von Low-grade-Osteosarkomen und anderen fibroossären Läsionen abgegrenzt werden.
Psammomatoides ossifizierendes Fibrom
Das POF (Abb. 4) ist eine seltene gutartige Neoplasie, die in 90 % der Fälle im Bereich der periorbitalen Stirn- und Siebbeinknochen auftritt [1]. Das durchschnittliche Erkrankungsalter ist mit 16 bis 33 Jahren höher als beim JTOF, weist jedoch eine sehr große Spanne auf [5].
Abb. 4
Maxillofaziales psammomatoides ossifizierendes Fibrom (POF) bei einer 12-jährigen Patientin. a, b, d Klinisch und bildmorphologisch waren eine eindrückliche, schmerzlose Schwellung der linken Wange mit balloniertem Vestibulum und verkippten angrenzenden Zahnkronen bei expansiver Raumforderung im Bereich der linken Kieferhöhle (Pfeile) aufgefallen, nebenbefundlich ein Café-au-lait-Fleck frontal. c Histologisch finden sich psammomkörperartige, zellarme Hartsubstanzablagerungen, die in ein zellreiches Stroma eingebettet sind. Im Stroma befinden sich zahlreiche Riesenzellen. Während histomorphologisch ein POF favorisiert wurde, passen das junge Alter der Patientin und die maxillofaziale Lage der Läsion eher zu einem juvenilen trabekulären ossifizierenden Fibrom. Die Läsion wurde mehrfach enukleiert und kürettiert und der Befund seither engmaschig beobachtet. b, e Der initial regelmäßige, milchglasartige bildmorphologische Eindruck der Läsion nahm bei Größenkonstanz im Laufe der Jahre zunehmend zystischen Charakter an, was typisch für beide juvenile Formen des OF ist [14]. f Im Rahmen eines Nachsorge-MRT fiel zufallsbefundlich auf den mitangeschnittenen Hirnarealen eine kontrastmittelaffine Läsion im Bereich der Vierhügelplatte auf (blauer Kreis), die als Mittelliniengliom bewertet wurde und beobachtet wird. Denkbar wäre hier bildmorphologisch auch eine sog. lokale Intensitätsanreicherung („focal areal of signal intensity“), wie sie bei der Neurofibromatose‑1 (NF-1) beobachtet wird [15]. Während Riesenzellgranulome häufig zusammen mit einer NF‑1 auftreten, sind ossifizierende Fibrome in Zusammenhang mit der NF‑1 eine Rarität [16] und wohl eher als Koinzidenz zu werten. Eine NF konnte bei der Patientin ausgeschlossen werden. Beide Läsionen sind seit 4 Jahren stabil. Eine vollständige Resektion der maxillofazialen Läsion mit mikrovaskulärer Rekonstruktion lehnt die Patientin gegenwärtig ab
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Klinisch präsentiert sich das POF bei typischer Lage als knöcherne interorbitale oder sinunasale Expansion und kann zu Exophthalmus, Sehstörungen und nasaler Obstruktion führen.
Röntgenologisch stellt sich das POF als runde, gut definierte radioluzente Läsion dar. Sklerotische Veränderungen können ihm ein milchglasartiges Aussehen verleihen. Aufgrund zystischer Veränderungen lassen sich Bereiche mit geringer Dichte erkennen [5].
Bei der mikroskopischen Untersuchung ist der Tumor nicht umkapselt und zeichnet sich durch mehrere kleine, sphärische Ossikel (ähnlich psammomatoiden Körperchen) aus, die in ein zelluläres Stroma aus spindel- und stellatförmigen Zellen eingebettet sind. Es kann zu einer zystischen Degeneration und zur Bildung aneurysmatischer Knochenzysten kommen. Manche Autoren vermuten hinter dieser Transformation die Ursache für ein gelegentlich zu beobachtendes plötzliches aggressives Wachstum sowohl beim JTOF als auch beim POF [14].
Selbst nach definitiver chirurgischer Sanierung und langen Beobachtungsperioden werden Rezidive beobachtet. Eine maligne Transformation hingegen wurde nicht festgestellt [5]. Wie beim JTOF sollte das Resektionsausmaß unter Berücksichtigung des hohen Rezidivrisikos nach (subtotaler) Entfernung und einer möglichen Entstellung nach ausgedehnten transfazialen Resektionen abgewogen und mit dem Patienten diskutiert werden. Das POF muss differenzialdiagnostisch von bösartigen Knochentumoren (Osteosarkom) und anderen fibroossären Läsionen, insbesondere dem JTOF, abgegrenzt werden. In der Literatur werden die beiden pathologisch unterschiedlichen Läsionen JTOF und POF häufig irrtümlich als OF subsummiert. Das POF betrifft vorwiegend die Orbita und Nasen(neben)höhlen, während das JTOF in erster Linie die Kiefer befällt und mit einem jüngeren Durchschnittsalter der Patienten bei Manifestation verbunden ist.
Nichtossifizierendes Fibrom
Das nichtossifizierende Fibrom (NOF) ist eine selbstlimitierende Neoplasie des Kindes- und Jugendalters, das vorwiegend in den langen Röhrenknochen, nicht jedoch im Kiefer auftritt und hier nur zur begrifflichen Abgrenzung vom OF Erwähnung finden soll. In der WHO-Klassifikation der Kopf-Hals-Tumoren wird die Läsion nicht aufgeführt [1]. Schätzungsweise 30–40 % aller Kinder haben okkulte NOF, die meist zufallsbefundlich als zystische Läsionen im Bereich der distalen Femurmetaphysen auftreten. Bei klassischer klinischer Konstellation gelten die Läsionen als „leave me alone lesions“ und bedürfen weder einer histologischen Sicherung noch einer chirurgischen Therapie [17].
Riesenzellhaltige Läsionen und Knochenzysten
Die aktuelle WHO-Klassifikation fasst in der Gruppe der (osteoklastären) riesenzellreichen Tumoren die aneurysmatische Knochenzyste, den Riesenzelltumor und das nichtossifizierende Fibrom zusammen.
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Solitäre Knochenzyste
Bei der juvenilen oder solitären Knochenzyste (SKZ) handelt es sich um eine Pseudozyste, da die Wände der intramedullären, meist unilokulären Hohlräume nicht von Epithel, sondern einer dünnen fibrösen Membran ausgekleidet werden, die vorwiegend aus Kollagen und Decorin besteht [18]. Die Läsion ist häufig, verläuft meist asymptomatisch, betrifft die Mandibula oder die langen Röhrenknochen und fällt meist in den ersten beiden Lebensdekaden zufallsbefundlich auf [14]. Die SKZ gilt als der häufigste Grund für pathologische Frakturen im Kindes- und Jugendalter [14].
Röntgenologisch erscheint die SKZ als gut abgegrenzte unilokuläre Radioluzenz, die sich zwischen den Wurzeln der zugehörigen vitalen Zähne „wellenförmig“ ausbreitet. Kortikalisperforationen, Zahnverschiebungen oder Wurzelresorptionen werden nicht beobachtet und eine Expansion ist selten [1].
Die Proben enthalten typischerweise dünne Streifen von lockerem kollagenen oder myxoiden Bindegewebe mit dünnen Fragmenten von unreifem Knochen an der Peripherie. Als nützliches diagnostisches Merkmal bei meist spärlichem Biopsat gelten dicht mineralisierte, stachelige, nadelförmige Kollagenfasern in der Peripherie der Läsion [1]. Genetische Marker sind für die SKZ der Kiefer bisher nicht bekannt [1].
Die Heilung wird durch Einblutung nach chirurgischer Exploration und Kürettage ausgelöst [19]. Auch Spontanheilungen und gelegentliche Rezidive wurden beobachtet [1].
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Aneurysmatische Knochenzyste
Die aneurysmatische Knochenzyste (AKZ, Abb. 5) galt lange als gutartige, lokal aggressive Läsion, wird heute jedoch von der WHO als echte Neoplasie in der Gruppe der „riesenzellreichen Tumoren“ geführt [17]. Die Läsion imponiert als vielkammeriger, kommunizierender, blutgefüllter Hohlraum, der von schmalen Bindegewebesepten durchzogen wird. Histopathologisch setzen sich die fibrösen Wände aus einem spindelzelligen Stroma mit mehrkernigen Riesenzellen, Hämosiderinablagerungen und reaktivem Osteoid zusammen [14]. Die Läsionen treten meist in den ersten zwei Lebensjahrzehnten auf und betreffen vorwiegend die langen Röhrenknochen; eine Kieferbeteiligung ist selten.
Abb. 5
Ausgedehnte, den gesamten Unterkieferkorpus einnehmende aneurysmatische Knochenzyste bei einem 18-jährigen Patienten. a, b CT- und MRT-Befund der großen, von feinen Septen durchzogenen, die Kortikalis an keiner Stelle durchbrechenden Osteolyse. d Klinisch war der Befund durch ein langsam progredientes Wachstum mit deutlicher Vergrößerung der Kinnregion aufgefallen. c Histologisch finden sich mit Erythrozyten gefüllte kavernöse Hohlräume ohne endotheliale Auskleidung (Asterisk). Zwischen diesen Hohlräumen zeigen sich solide bzw. trabekulär gebaute Areale mit Fibroblasten, Riesenzellen und Makrophagen. Differenzialdiagnostisch war nach initialer Probeentnahme zunächst an eine Gefäßmalformation gedacht worden. e Aufgrund der Ausdehnung und der hohen Frakturgefahr bei zirkulär ausgedünnter Kortikalis entschieden wir uns zu einem mikrovaskulären Konzept mit Kontinuitätsresektion von Kieferwinkel bis Kieferwinkel und Rekonstruktion mit ossärem Fibulatransplantat. f, g Der Patient ist mittlerweile vollständig dental rehabilitiert und seit 9 Jahren rezidivfrei
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Bildmorphologisch lassen sich 3 Phasen unterscheiden: Initial‑, Wachstums- und Stabilisierungsphase. Während initial die Osteolyse mit randständiger Periostabhebung imponiert, fällt in der Wachstumsphase neben der Expansion oft eine randsklerotische „Schale“ auf. In der Phase der Stabilisierung imponiert die Läsion als „bubbly lesion“ mit seifenblasenartiger expansiver Morphologie und typischem Blow-out-Phänomen [14, 20].
In 70 % der Fälle lässt sich eine Translokation mit Beteiligung des USP6/Tre2-Gens detektieren
In 70 % der Fälle lässt sich eine Translokation mit Beteiligung des USP6/Tre2-Gens detektieren, was auch für die diagnostische Abgrenzung vom radiologisch oft kaum unterscheidbaren teleangiektatischen Osteosarkom relevant ist [17]. Der Mutationsnachweis ist nur an läsionalen fibroblastenartigen Spindelzellen und nicht an Osteoblasten oder mehrkernigen Riesenzellen möglich. Die eigentlichen Tumorzellen sind hochregulierte Zellen aus der Osteoblastenlinie, jedoch ohne zytologische Atypien oder atypische Mitosen (Differenzialdiagnose: teleangiektatisches Osteosarkom). Anstatt den früher gebräuchlichen Begriff „sekundäre AKZ“ in Assoziation mit anderen Tumoren wie Chondroblastomen oder Riesenzelltumoren zu verwenden, sollte aufgrund des definierten echten neoplastischen Charakters des AKZ heute von „AKZ-artigen Veränderungen“ gesprochen werden [17]. Differenzialdiagnostisch abgegrenzt werden müssen solitäre Knochenzysten, Riesenzelltumoren und teleangiektatische Osteosarkome. Maligne Transformationen werden vereinzelt in der Literatur beschrieben, sind jedoch umstritten [14].
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Die Therapie besteht in der chirurgischen Kürettage mit oder ohne Spongiosaplastik. Rezidive werden in 30 % der Fälle beobachtet und treten regelhaft innerhalb der ersten zwei, nahezu immer innerhalb der ersten fünf Jahre auf, insbesondere nach unvollständiger Resektion [14]. Wie bei anderen riesenzellreichen Tumoren steht eine medikamentöse Off-label-Therapie mit Antiresorptiva zur Verfügung [14, 21].
Zentrales Riesenzellgranulom
Das zentrale Riesenzellgranulom (ZRZG; Abb. 6) ist eine seltene, gutartige, intraossäre, osteolytische Proliferation mononukleärer und osteoklastischer mehrkerniger Riesenzellen, die vorzugsweise die zahntragenden Anteile der anterioren Mandibula befällt [1]. Begrifflich abzugrenzen sind das periphere Riesenzellgranulom (PRZG) und der Riesenzelltumor. Das PRZG bzw. die Riesenzellepulis ist eine reaktive, lokalisierte Proliferation von Osteoklasten und mononukleären Zellen, die in der Gingiva oder der Alveolarkammschleimhaut auftritt [1]. Die Therapie besteht in der Beseitigung aller Irritationen (z. B. überstehende Kronenränder), der Kürettage der parodontalen Ligamente und einer umschriebenen Osteotomie, wenn der angrenzende Knochen arrodiert ist [22]. Der Riesenzelltumor oder das Osteoklastom ist eine definierte Entität im peripheren Skelettsystem und wird von der WHO als Tumor mit „intermediärer Biologie“ eingeordnet, da er sowohl metastasieren, dann vorwiegend pulmonal, als auch maligne transformieren kann [18]. Sein Auftreten im Kiefer- und Gesichtsbereich wird kontrovers diskutiert, in der WHO-Klassifikation der Kopf-Hals-Tumoren [1] wird er nicht aufgeführt.
Abb. 6
Zentrales Riesenzellgranulom im Unterkiefer links bei einem 65-jährigen Patienten. Der Befund war langsam gewachsen und störte bei der prothetischen Versorgung. a–c Bildmorphologisch imponiert die Läsion als scharf begrenzte, osteolytische Raumforderung. Im vorliegenden Fall lagen Kortikalisperforationen vor, was ebenso wie rapides Wachstum, Rezidive, Zahnverschiebungen oder Wurzelresorptionen auf ein aggressiveres Verhalten hindeuten kann. d Im histologischen Bild finden sich unterschiedlich zelldichtes Stroma mit teilweise zu kleinen Bündeln angeordneten Stromazellen sowie vorwiegend um kleinere Einblutungen gruppierte Riesenzellen vom Fremdkörpertyp (Asterisk). Der Befund wurde sorgfältig auskürettiert; der Patient ist seit 4 Jahren rezidivfrei
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Das ZRZG imponiert als langsam wachsende expansive Radioluzenz, die nur in seltenen Fällen ein aggressives Verhalten mit rapidem Wachstum, Zahnverschiebungen, Wurzelresorptionen, Kortikalisperforationen und Rezidivneigung nach Kürettage zeigt [1]. Meist sind Frauen unter 30 Jahren betroffen [23]. Histologisch stellt sich die Läsion als kapsellose Proliferation mononukleärer spindelförmiger und polygonaler Zellen und osteoklastärer mehrkerniger Riesenzellen dar. Die Läsion kann eine lobuläre Architektur aufweisen, wobei die Läppchen durch fibröse Septen getrennt sind, die dünnes Osteoid und gewebten Knochen enthalten können [1].
Die ZRZG entstehen aus Osteoklastenvorläufern im mononukleären Stroma, die durch RANK-Ligand, VEGF und bFGF induziert werden. Letzterer verstärkt die resorptive Wirkung des Parathormons [1]. Sporadische ZRZG haben eine geringe Tumormutationslast, weisen keine Fusionen auf und werden durch sich gegenseitig ausschließende somatische Mutationen in den Genen KRAS, FGFR1 und TRPV4 angetrieben, die in 70 % der Fälle auftreten und zur Aktivierung des MAPK-Weges führen. Im Gegensatz zu Riesenzellläsionen der langen Knochen sind H3F3A-Mutationen nicht vorhanden [1]. Multiple Riesenzellläsionen treten im Rahmen von Syndromen auf, darunter die Neurofibromatose Typ 1, das Noonan-Syndrom und das Jaffe-Campanacci-Syndrom, von denen die meisten durch Genmutationen des MAPK-Weges verursacht werden [24].
Die Therapie der Wahl besteht in der gründlichen Kürettage; Rezidive sind selten. Bei aggressiven oder rezidivierenden Läsionen kann ein radikalerer chirurgischer Ansatz erforderlich sein. Um das Ausmaß der Resektion großer Läsionen zu begrenzen, können intraläsionale oder systemische pharmakologische Wirkstoffe wie Kortikosteroide, Calcitonin, Interferon oder Denosumab in Betracht gezogen werden, aber die Ergebnisse sind inkonsistent [1, 23].
Differenzialdiagnostisch ist bei jungen Patienten und symmetrischem Kieferbefall an den Cherubismus zu denken. Der braune Tumor infolge eines sekundären Hyperparathyreoidismus weist eine enge histologische Ähnlichkeit auf und lässt sich letztlich nur serologisch (Parathormonspiegel) sicher abgrenzen.
Hämatopoetische Knochenneubildungen
Langerhans-Zell-Histiozytose
Die Langerhans-Zell-Histiozytose (LZH, Abb. 7) ist eine klonale neoplastische Proliferation von myeloischen dendritischen Zellen, die einen Langerhans-Zell-Phänotyp aufweisen. Die jährliche Inzidenz bei Kindern beträgt etwa 5 Fälle pro 1 Mio. Einwohner [25], wobei männliche Patienten etwas häufiger betroffen sind [26]. Die LZH kann unifokal oder multifokal, innerhalb eines einzigen Systems (gewöhnlich Knochen) oder multisystemisch auftreten. Die früher gebräuchlichen Begriffe wie „Langerhans-Zell Granulomatose“ oder „Histiozytosis X“ für monofokale Läsionen bzw. „Hans-Schüller-Christian-Erkrankung“ für multifokale und „Abt-Letterer-Siwe-Erkrankung“ für disseminierte Läsionen werden nicht mehr empfohlen.
Abb. 7
Histologisch gesicherte unifokale Langerhans-Zell-Histiozytose (LHZ) im linken Kieferwinkel bei einer 2‑Jährigen. a, b In der T2-Gewichtung im MRT imponiert die Läsion als hyperintense, knochenarrodierende, osteolytische Raumforderung. Differenzialdiagnostisch muss ein Sarkom ausgeschlossen werden. c Histologisches Erscheinungsbild der LHZ als zellreiche Läsion mit zahlreichen eosinophilen Granulozyten, histiozytären Zellen und einzelnen Riesenzellen (Pfeil). d Immer wieder Langerhans-Zellen mit aufgelockertem Chromatin und Kernkerben, welche immunhistochemisch kräftig Langerin exprimieren. Nach ausführlichen Staging-Untersuchungen und genetischer Abklärung wurde bei unifokalem Befall in einem interdisziplinären Tumorboard die engmaschige Beobachtung des Befundes („watch and scan“) entschieden
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Nach den Bewertungs- und Behandlungsrichtlinien der Histiocyte Society aus dem Jahr 2009 ist die auf ein System beschränkte LZH durch die Beteiligung eines Organs/Systems (unifokal oder multifokal) definiert, während die multisystemische LZH mit mehreren Systemen durch die Beteiligung von zwei oder mehr Organen/Systemen (± Risikoorganbeteiligung) definiert ist. Patienten mit unifokaler LZH sind i. d. R. ältere Kinder oder Erwachsene mit einer schmerzhaften, die Kortikalis arrodierenden, lytischen Läsion. Patienten mit multifokaler, aber auf ein System beschränkter LZH sind meistens junge Kinder mit multiplen destruktiven Knochenläsionen, die oft mit benachbarten Weichteilveränderungen einhergehen. Diabetes insipidus kann die Folge einer Schädelbasis- und Parenchymbeteiligung sein. Patienten mit Multisystem-LZH sind Säuglinge, die klinisch durch Fieber, Zytopenien, Haut- und Knochenläsionen und Hepatosplenomegalie auffallen [26]. Die LZH tritt häufiger bei Menschen europäischer Abstammung und bei Hispanoamerikanern auf und kann, entweder gleichzeitig oder vorausgehend, mit der Erdheim-Chester-Krankheit assoziiert sein, die übereinstimmende molekulare Veränderungen aufweist [27].
Die Ursprungszelle der LZH ähnelt eher einer myeloiden dendritischen Zelle als einer epidermalen Langerhans-Zelle [28]. Die Aktivierung des MAPK-Signalwegs spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese [26]. Vorgeschlagen wurde ein Modell der fehlgeleiteten myeloischen Differenzierung, bei dem aktivierende MAPK-Mutationen auf pluripotenter hämatopoetischer, gewebebeschränkter oder lokaler Vorläuferebene zu Hochrisiko-Multisystem-LZH, multifokaler Niedrigrisiko-LZH bzw. unifokaler LZH führen [26]. Diese Mutationen, insbesondere BRAF p.Val600Glu, können über eine gestörte Zellmigration und Apoptosehemmung einen Vorteil für die Ansammlung im Gewebe bieten [29]. Etwa 30 % der Fälle weisen klonale IGH-, IGK- und/oder TR-Gen-Rearrangements auf [30].
Der klinische Verlauf hängt weniger vom Alter der Patienten als vom Stagingbefund bei Erstvorstellung ab. Kinder mit Leber, Milz oder Knochenmarkbeteiligung haben ein erhöhtes Mortalitätsrisiko und werden als Hochrisiko-LZH klassifiziert, während die Überlebensrate bei unifokaler Erkrankung über 99 % liegt [28]. Progresse von fokaler zu multisystemischer Erkrankung sind möglich und werden meist bei Kleinkindern mit Hypophysenbeteiligung beobachtet. Die derzeitige Standardtherapie ist nach wie vor die empirisch entwickelte Chemotherapie, wobei zunehmend auch zielgerichtete Therapieansätze („targeted therapy“) zum Einsatz kommen [26].
Fazit für die Praxis
Fibroossäre Läsionen weisen ein oft charakteristisches, aber selten spezifisches radiologisches und histologisches Bild auf. Die Diagnosestellung kann oft nur in der Synopse aus radiologischer und (zyto)morphologischer Beurteilung erfolgen.
Die definitive Diagnose einer fibrösen Dysplasie erfordert den Nachweis einer somatischen GNAS-Mutation, die jedoch nur in 82–100 % der Fälle vorliegt.
Juvenile ossifizierende Fibrome werden in trabekuläre und psammomatoide ossifizierende Fibrome unterteilt und unterscheiden sich in Manifestationsalter und bevorzugter Lokalisation.
Das Auftreten multipler zentraler Riesenzellgranulome weist auf eine syndromale Erkrankung hin (z. B. Neurofibromatose Typ 1, Noonan-Syndrom).
Für die Langerhans-Zell-Histiozytose stehen heute neben der Chemotherapie zielgerichtete Therapieansätze zur Verfügung, deren Wirkung jedoch noch nicht abschließend geklärt ist.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
A. M. Fichter, F. Stögbauer und L. M. Ritschl geben an, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts, über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren gesetzlichen Vertretern eine schriftliche Einwilligung vor.
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