Evidenz für die Langzeitprophylaxe mit subkutanem C1-Inhibitor

Das hereditäre Angioödem (HAE) ist eine seltene, chronische und potenziell lebensbedrohlich verlaufende Erkrankung. Für die Betroffenen sind häufige und schwere Ödemattacken mit einer erheblichen Einschränkung der Lebensqualität verbunden. Durch eine adäquate Therapie der Symptome sowie eine prophylaktische Langzeittherapie ist die Normalisierung des Lebensalltags zuletzt in greifbare Nähe gerückt. Zu den Mitteln der ersten Wahl gehört auch die subkutane Anwendung eines C1-Inhibitors, der zur HAE-Prophylaxe für Jugendliche und Erwachsene zugelassen ist. Bei Patient*innen mit HAE treten aufgrund eines genetischen C1-Esterase-Inhibitor-Mangels (HAE-C1-INH) episodische Ödeme auf, die sich subkutan und in der Mukosa manifestieren können und mit gastrointestinalen Schmerzattacken einhergehen. Die Ödemattacken rezidivieren in unregelmäßigen Abständen und können mild bis lebensbedrohlich – mit Erstickungsgefahr durch Larynx-Ödeme – verlaufen [1]. Wie Prof. Dr. Markus Magerl, Charité – Universitätsmedizin Berlin, erklärte, hat sich seit Anfang der 2000er Jahre nicht nur das medikamentöse Therapieangebot kontinuierlich erweitert, sondern auch die Evidenzlage der verfügbaren Therapieoptionen verbessert. Nach wie vor gehört die Substitution des mangelnden oder dysfunktionalen C1-INH mit C1-INH-Konzentraten aus Humanplasma („plasma-derived C1 inhibitor“, pdC1-INH) zu den wichtigsten Therapiesäulen des HAE: Die Langzeitprophylaxe mit einem pdC1-INH wird sowohl in den Leitlinien der World Allergy Organization und der European Academy of Allergy and Clinical Immunology (WAO/EAACI 2017) als auch des United States Hereditary Angioedema Association Medical Advisory Board (US HAEA MAB 2020) als Therapie der Wahl in Erstlinie bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen aufgeführt [2, 3]. Humanes pdC1-INH wird auch während der Schwangerschaft und Stillzeit zur Behandlung von Attacken [2] bzw. zusätzlich zur Prophylaxe von Attacken empfohlen [3]. Therapieziel „vollständige Krankheitskontrolle” Allen mittlerweile verfügbaren Leitlinienempfehlungen zum HAE-Management ist die bestmögliche Patientenversorgung als übergeordnetes Ziel gemein: In dem derzeit kurz vor der Finalisierung befindlichen Update der WAO/EAACI-Leitlinie werde das Erreichen einer vollständigen Krankheitskontrolle und eines normalen Lebens erstmals ausdrücklich als Therapieziel empfohlen (starker Konsens: 100% Zustimmung), betonte Magerl. Ermöglicht wurde die Formulierung dieser Therapieziele auch durch die Entwicklung von weiteren Therapieoptionen zur routinemäßigen Prophylaxe wie eines subkutan applizierbaren pdC1-INH (C1-INH SC). So führte die Behandlung mit 60 I.E./kg C1-INH SC (Berinert® 2000/3000) zweimal pro Woche (n=45) im Vergleich zu Placebo (n=45) in der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Phase-III-Studie COMPACT (Clinical Study for Optimal Management of Preventing Angioedema with Low-Volume Subcutaneous C1-Inhibitor Replacement Therapy) zu einer signifikanten Reduktion der zeitnormalisierten Anzahl von HAE-Attacken (p<0,001; primärer Endpunkt). Dabei erreichten Patient*innen unter der C1-INH-SC-Dosierung von 60 I.E./kg gegenüber Placebo eine mediane prozentuale Reduktion der Attacken-Rate von 95% (0,52 versus 4,03 Anfälle pro Monat) [4]. Ansprechrate von neunzig Prozent Bei Patient*innen, die mit 60 I.E./kg C1-INH SC versus Placebo behandelt wurden, betrug der Anteil der Responder 90% (≥50%ige Verringerung der HAE-Attacken, sekundärer Endpunkt), während der Anteil der Patient*innen ohne eine einzige HAE-Attacke bei 40% lag (explorativer Endpunkt) [4]. Wie Dr. Donald Levy, Orange, Kalifornien/USA, berichtete, sind inzwischen auch Langzeitdaten zur Wirksamkeit und Sicherheit von C1-INH SC verfügbar: In der Open-Label-Extensionsphase (OLE) der COMPACT-Studie wurden erstmals Patient*innen mit häufigen HAE-Attacken über eine Extensionsphase von bis zu 88 Wochen prophylaktisch mit C1-INH SC (60 I.E./kg) behandelt. Die positiven Sicherheitsdaten der Placebo-Studie konnten auch im Langzeitverlauf bestätigt werden. Im Studienverlauf reduzierte sich Levy zufolge die mediane annualisierte Rate für HAE-Attacken auf 1 Attacke pro Jahr [5]. Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen Daten zur routinemäßigen Langzeitprophylaxe aus der OLE der COMPACT-Studie liegen auch für Kinder und Jugendliche ≤17 Jahre vor [6]. Aus dieser Subgruppe erreichten alle 10 Patient*innen ein Therapieansprechen und erfuhren weniger als 1 HAE-Attacke pro 4-Wochen-Periode. Bei einer Therapiedauer von bis zu 2,55 Jahren berichtete keine der pädiatrischen Patient*innen, die mit 60 I.E./kg C1-INH SC behandelt wurden, ein Larynx-ödem. Mit einer medianen monatlichen Rate von 0,11 traten HAE-Attacken in der Gruppe der pädiatrischen Patient*innen vergleichbar selten auf wie bei den erwachsenen Patient*innen (0,09), resümierte Levy (Abb. 1) [6]. In Deutschland ist C1-INH SC zur Prävention von HAE-Attacken für jugendliche und erwachsene Patient*innen zugelassen, in den USA bereits auch für Kinder ab 6 Jahre. Abb. 1: Wirksamkeit der Langzetiprophylaxe des heriditären Angioödems mit C1-INH SC bei pädiatrischen und erwachsenen Patient*innen (modifiziert nach [6]) Springer Medizin Verlag GmbH × In einer Subgruppenanalyse, die Patient*innen ≥65 Jahre umfasste (n=10), führte die Prophylaxe mit C1-INH SC über 1 bis 2,6 Jahre bei drei Patient*innen zur kompletten Symptomfreiheit. Die Langzeittherapie erwies sich auch unter multiplen Komorbiditäten und Begleittherapien als gut verträglich [7]. Basierend auf den jahrzehntelangen Erfahrungen aus der intravenösen Akut-Therapie gilt C1-INH-Konzentrat als Mittel der Wahl bei der Behandlung von HAE-Attacken in der Schwangerschaft. Durch die veränderte Hormonsituation steigt in einer Schwangerschaft häufig die Krankheitslast, was eine Prophylaxe-Therapie erforderlich machen kann. Einer weiteren Analyse der COMPACT OLE-Studie zufolge haben vier Patient*innen, die während der Studie schwanger wurden, gesunde Kinder ohne kongenitale Abnormitäten geboren [8]. Erforderlich: Individualisierte Therapieentscheidungen Im klinischen Alltag mache der variable Krankheitsverlauf individualisierte Therapieentscheidungen erforderlich, die sich weniger an strikten Kriterien orientiert, gab Dr. Stefan Cimbollek, Sevilla, Spanien, zu bedenken. Vielmehr würden individuelle Bedürfnisse der Patient*innen wie die Lebensqualität (Vereinbarkeit der Therapie mit Beruf und Alltag), die Schwere und Häufigkeit der Attacken (wiederholter Einsatz von Rescue-Medikation), therapeutische Vorerfahrungen (unzureichende Symptomkontrolle, schlechte Venenverhältnisse), subjektive Präferenz (Wunsch nach mehr Unabhängigkeit) für eine informierte Therapieentscheidung zugunsten einer subkutan applizierbaren Langzeitprophylaxe mit C1-INH eine Rolle spielen. Wie Cimbollek mithilfe eines Fallbeispiels aus dem eigenen Behandlungsalltag verdeutlichte, können HAE-Patient*innen auch noch nach langjähriger Vorgeschichte mit unzureichender Symptomkontrolle unter einer anderweitigen Langzeitprophylaxe von der Therapieumstellung auf C1-INH SC profitieren (Kasten): Der subjektive Therapieerfolg ließ sich über die fast vollständig unterdrückten HAE-Attacken seit der Therapieumstellung sowie die über alle Bereiche verbesserte gesundheitsbezogene Lebensqualität objektivieren, so Cimbollek. Die subkutane Heimselbsttherapie kann Leben verändern Kasuistik von Dr. Stefan Cimbollek, Sevilla/Spanien 2005: Verdacht auf ein Teratom wegen abdomineller Beschwerden mit Ovariektomie, Beginn einer Östrogensubstitution 2007: Patientin berichtet weiterhin rezidivierende abdominelle Schmerzen sowie Ödeme an Händen und Füßen, jedoch keine Larynxödeme; erstmalige Diagnose des hereditären Angioödems (HAE) im Alter von 16 Jahren (HAE-C1-INH Typ I); Beginn der Langzeitprophylaxe (LZT) mit attenuierten Androgenen* 2017: Beginn der intravenösen Bedarfstherapie (On-demand-Therapie) mit C1-INH bei akuten Attacken (Patientin erleidet mindestens 1–2x pro Monat HAE-Attacken) 2020: Umstellung der Androgen-basierten LZT auf LZT mit C1-INH SC: darunter bis auf 1 HAE-Attacke in 9 Monaten Symptomfreiheit und vollständige Normalisierung des Lebens- und Berufsalltags. Sie fühle sich großartig, so die Patientin. Früher habe sie die Krankheit als sehr belastend empfunden, heute sei sie eine glückliche Person. *in Deutschland nicht zur HAE-Langzeitprophylaxe zugelassen Literatur Bork K et al., Allergo J Int 2019, 28:16–29 Maurer M et al., Allergy 2018, 73:1575–1596 Busse P et al., J Allergy Clin Immunol Pract 2021, 9:132–150 Longhurst H et al., N Engl J Med 2017, 376:1131–1140 Craig T et al., J Allergy Clin Immunol Pract 2019, 7:1793–1802 Levy D et al., Pediatr Allergy Immunol Pulmonol 2020, 33:136–141 Bernstein J et al., Ann Allergy Asthma Immunol 2020, 125:334–340 Levy D et al., Allergy Asthma Clin Immunol 2020, 16:1–9 Impressum Satellitensymposium „The Evolving Evidence for the Long-Term, Prophylactic Treatment of Hereditary Angioedema (HAE) Patients with Subcutaneous C1-INH“ anlässlich des European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) Hybrid Congress 2021, 10. Juli 2021 Bericht: Dr. Yuri Sankawa, Stuttgart Artikel gedruckt in Allergo Journal 6/2021, Band 30, Heft 6, September 2021 Mit freundlicher Unterstützung der CSL Behring GmbH, Marburg Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Tobias Berenz Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature. Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF: Hereditäres Angioödem - Evidenz für die Langzeitprophylaxe mit subkutanem C1-Inhibitor

Springer Medizin

Bitte loggen Sie sich ein, um Zugang zu diesem Inhalt zu erhalten