Bakteriophagen zur Behandlung muskuloskelettaler Infektionen – Eine Übersicht zu klinischem Einsatz, offenen Fragen und rechtlichem Rahmen

Bakteriophagen, kurz Phagen, sind Viren, die gezielt Bakterien infizieren und abtöten. Sie gelten als die am häufigsten vorkommenden biologischen Einheiten der Erde [9, 13]. Aufgrund ihrer hohen Spezifität gegenüber bestimmten Bakterienstämmen und ihrer Fähigkeit, resistente Erreger zu eliminieren, rücken sie wieder verstärkt in den Fokus der medizinischen Forschung. Phagen bestehen aus einer Proteinhülle, die das genetische Material umschließt, und weisen vielfältige Formen und Größen auf [37, 45]. In der Therapie werden sie gezielt eingesetzt, um bakterielle Infektionen zu bekämpfen – insbesondere dort, wo Antibiotika versagen ([12, 29]; Abb. 1).

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Die Bindung eines Phagen an ein Bakterium erfolgt über spezifische Rezeptoren auf der bakteriellen Zelloberfläche [21]. Phagen, die ihren Wirt letztlich töten – auch virulente Phagen genannt –, schleusen ihr Erbmaterial in die Wirtszelle ein, vermehren sich dort und führen zur Zerstörung der Bakterienzelle – neue Phagen werden freigesetzt und setzen den Infektionszyklus fort [47]. Durch diese gezielte Wirkweise greifen Phagen nur spezifische Erreger an und schonen dabei die natürliche Mikroflora. Vor allem bei multiresistenten oder chronischen Infektionen, bei denen klassische Antibiotika versagen, bieten sie einen vielversprechenden Behandlungsansatz [37, 38].

Die Idee, Phagen zur Behandlung bakterieller Infektionen einzusetzen, reicht bis ins späte 19. Jahrhundert zurück. Bereits 1896 berichtete der britische Bakteriologe Ernest Hanbury Hankin über antimikrobielle Aktivitäten in Flusswasser in Indien [1]. Der Begriff „Bakteriophage“ wurde 1917 von dem französischen Mikrobiologen Félix d’Hérelle geprägt, der auch als einer der Begründer der Phagentherapie gilt. Zwei Jahre später gelang ihm eine erfolgreiche Behandlung von vier Kindern mit bakterieller Ruhr am Hôpital des Enfants-Malades in Paris – eines der frühesten dokumentierten Anwendungsbeispiele [39].

Im Jahr 1923 gründete George Eliava, ein Schüler von Félix d’Hérelle am Institut Pasteur in Paris, gemeinsam mit seinem Lehrer in seinem Heimatland Georgien das Eliava-Institut in Tiflis (Tbilissi), das sich zu einem international anerkannten Zentrum für Phagenforschung entwickelte [8]. Auch in der Sowjetunion und in Polen, insbesondere am Hirszfeld-Institut in Breslau, wurde die Therapie weiterverfolgt. Zwischen 1981 und 1999 wurden dort rund 1900 Patienten behandelt, mit Erfolgsquoten von über 80 % [35, 43].

Mit dem Aufstieg der Antibiotika nach dem Zweiten Weltkrieg verlor die Phagentherapie in der westlichen Welt an Bedeutung. Die Entdeckung des Penicillins durch Alexander Fleming und die rasante Verbreitung von Antibiotika in Medizin, Landwirtschaft und Tierhaltung läuteten eine neue Therapieära ein [2]. Gleichzeitig entstanden zunehmend Probleme durch multiresistente Erreger [11].

Heute gelten antibiotikaresistente Infektionen als eine der größten globalen Herausforderungen. Jährlich sterben weltweit bereits über 1,2 Mio. Menschen an den Folgen resistenter Infektionen, bis 2050 könnte diese Zahl auf 10 Mio. ansteigen [26]. Die Phagentherapie erlebt in diesem Kontext eine Wiederentdeckung. Ihre hohe Spezifität, die Möglichkeit zur Individualisierung und das Potenzial, auch bei resistenten Keimen wirksam zu sein, machen sie zu einer vielversprechenden Ergänzung zur Antibiotikatherapie.

Vor der breiten Verfügbarkeit von Antibiotika wurde die lokale Phagenapplikation insbesondere bei trauma- oder kriegsbedingten Infektionen genutzt. Der französische Orthopäde André Raiga-Clémenceau, ein Schüler von d’Hérelle, wies jedoch auf die begrenzte Wirksamkeit der Phagenbehandlung bei Knochennekrosen hin. Seiner Ansicht nach könnten Phagen zwar die Ausbreitung der Infektion aufhalten, jedoch kein abgestorbenes, nicht mehr durchblutetes Knochengewebe retten, das operativ entfernt werden müsse [17].

Mit der Weiterentwicklung von operativen Verfahren zur Knochenheilung und Gelenkrekonstruktion verlagerte sich die Behandlung bakterieller Infektionen in der Orthopädie und Unfallchirurgie zunehmend auf chirurgische Maßnahmen. Ziel ist neben der mechanischen Sanierung die Entfernung des Biofilms und die Identifikation der Erreger, gefolgt von einer gezielten Antibiotikatherapie [34].

In Osteuropa, vor allem in Georgien, Polen und Russland, blieb die Phagentherapie jedoch erhalten. Sie wurde meist ambulant und ohne chirurgische Begleitmaßnahmen angewandt, oft mit nicht pharmazeutisch hergestellten Phagen [23, 25]. Bei Patienten mit septischer Pseudarthrose, kortikaler oder endomedullärer Osteomyelitis kamen kombinierte Verfahren aus lokaler Phagenapplikation auf die Wunde sowie oraler Einnahme über mehrere Wochen zum Einsatz. Ziel war es, durch die lokale Replikation der Phagen tiefere Infektionsherde zu erreichen und über den Blutweg zusätzliche Wirkung zu erzielen. Aufgrund fehlender chirurgischer Sanierung und unklarer systemischer Verfügbarkeit wurden diese Ansätze jedoch nicht als optimale Therapie angesehen.

Heute gelten zwei Applikationswege als konventionell: die systemische intravenöse Gabe von pharmazeutisch hergestellten Phagen sowie die lokale Applikation intraoperativ oder durch gezielte Injektionen ([16, 17]; Abb. 2). Für die intravenöse Anwendung sind Phagen in pharmazeutischer Qualität Pflicht, um Sicherheitsrisiken zu minimieren. Weitere mögliche systemische Wege umfassen die Inhalation mittels Vernebler sowie die orale oder rektale Gabe [7, 25, 31].

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Die lokale Anwendung im Rahmen eines chirurgischen Eingriffs ist in der Theorie besonders geeignet, birgt aber praktische Herausforderungen aufgrund der anatomischen Vielfalt. Zusätzlich wird die topische Anwendung bei infizierten Wunden als alternative Methode diskutiert [28]. Eine interessante Entwicklung ist die Kombination mit hydrogelen Trägersystemen, die intraoperativ auf Implantatoberflächen appliziert werden und dort über einen definierten Zeitraum Phagen freisetzen [3, 5].

Infektionen von Gelenkprothesen („periprosthetic joint infection“ [PJI]) gelten als besonders vielversprechendes Anwendungsfeld der Phagentherapie. In akuten Fällen (< 3 Monate nach Inokulation) wird aktuell ein implantaterhaltendes Vorgehen favorisiert, da sich der Biofilm zu diesem Zeitpunkt noch nicht stabilisiert hat [22, 49]. Hier kommt das sogenannte DAIR-Verfahren (Debridement, Antibiotika, Implantaterhalt) zum Einsatz: Debridement, Austausch der Polyethylen-Komponente, ausgiebige Lavage sowie antibiotische Therapie [27, 32].

Bei chronischen Infektionen ist meist ein ein- oder zweizeitiger Prothesenwechsel angezeigt, was jedoch mit hoher Morbidität und Funktionsverlust verbunden sein kann [24]. Daher wird die Phagentherapie insbesondere für Patienten diskutiert, bei denen eine Explantation vermieden werden soll oder eine komplizierte Wechseloperation nicht möglich erscheint.

Ein bekanntes Beispiel ist das „Haverty-Protocol“ der Mayo Clinic (USA), bei dem eine chronische Knieinfektion mit Klebsiella pneumoniae allein durch 40 intravenöse Phagenapplikationen erfolgreich behandelt wurde [6]. Daraufhin etablierte die Klinik ein eigenes Programm zur Phagentherapie bei PJI (Clinical Trials Identifier: NCT05314426).

Weitere klinische Protokolle wurden z. B. in Baltimore umgesetzt: entweder als Kombination aus einer lokalen Applikation mit 5‑tägiger intravenöser Therapie oder als 5‑tägige kombinierte lokale und systemische Behandlung. Dabei wurde auch auf potenzielle Komplikationen durch Kathetereinsatz hingewiesen, insbesondere bei Knieprothesen [14].

Ein innovatives Verfahren stellt das „PhagoDAIR“-Konzept dar, das in Lyon entwickelt wurde. Hier wird bei chronischen oder rezidivierenden Infektionen ein klassisches DAIR durchgeführt, wobei am Ende des Eingriffs eine intraartikuläre Einzelgabe eines Phagencocktails erfolgt. Anschließend werden während der suppressiven Antibiotikatherapie drei sonographiegesteuerte Injektionen im Wochenabstand durchgeführt ([17, 18]; Abb. 3). Diese Methode ist minimal-invasiv, katheterfrei und erlaubt die gleichzeitige Entnahme von Gelenkflüssigkeit zur Kontrolle. Sie wurde in die Studie „PhagoDAIR I“ (NCT05369104) als Rettungsmaßnahme integriert.

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In Fällen, in denen eine Operation nicht möglich ist, wurde auch eine rein konservative Strategie erprobt, bestehend aus täglicher intravenöser und alle 2 Tage lokaler Phagengabe über mehrere Wochen. Erste Ergebnisse zu Sicherheit und Langzeitwirkung dieser Ansätze werden derzeit ausgewertet.

Trotz der wachsenden Bedeutung der Bakteriophagentherapie bei der Behandlung komplexer Infektionen in der Orthopädie und Unfallchirurgie bleibt das konventionelle Vorgehen – bestehend aus konsequenter chirurgischer Sanierung in Kombination mit einer systemischen antibiotischen Therapie – unverzichtbarer Behandlungsstandard. Die Phagentherapie ist als additive Maßnahme zu verstehen, die das bestehende Therapiekonzept sinnvoll ergänzen kann. Insbesondere der wiederholt nachgewiesene Synergieeffekt zwischen Antibiotika und Phagen sollte gezielt genutzt werden [20, 33]. Hierzu empfiehlt sich eine vor Therapiebeginn durchgeführte In-vitro-Testung auf additive oder synergistische Wirkungen. Um der Ausbildung phagenresistenter Bakterienstämme entgegenzuwirken, sollte – wann immer möglich – auf standardisierte oder patientenspezifisch zusammengestellte Phagencocktails zurückgegriffen werden [47].

Trotz vielversprechender Fallberichte sind zentrale klinische Parameter bislang unzureichend definiert. Insbesondere bestehen offene Fragen hinsichtlich der optimalen Applikationsform (lokal und/oder systemisch, intraoperativ vs. postoperativ), der Frequenz und Dauer der Anwendung sowie der erforderlichen Konzentration und des Applikationsvolumens. Die Etablierung evidenzbasierter Standards setzt prospektive klinische Studien voraus, welche diese Variablen systematisch untersuchen.

Ein weiterer zentraler Aspekt ist die Therapiesicherheit: Obwohl schwerwiegende Nebenwirkungen bislang selten dokumentiert wurden, fehlt es an umfassenden Daten zu potenziellen immunologischen Reaktionen, systemischer Phagenverteilung oder Interaktionen mit dem menschlichen Organismus. Zur Sicherstellung der Patientensicherheit sollten im Rahmen klinischer Anwendungen gezielte Sicherheitsuntersuchungen erfolgen, wie etwa der Nachweis von Phagen im Blut nach lokaler Applikation oder immunologische Tests zur Erfassung möglicher Antikörperbildung und zellulärer Reaktionen. Dies sind unter anderem die Hauptgründe, weshalb aus gebotenem Patientenschutz regulatorische Hürden bei der Anwendung von Bakteriophagen einzuhalten sind.

Die Phagentherapie gewinnt zunehmend an Bedeutung als ergänzende oder alternative Option zur Behandlung bakterieller Infektionen – insbesondere im Kontext zunehmender Antibiotikaresistenzen. Besonderes Potenzial bietet die Orthopädie und Unfallchirurgie, da in unserem Fachgebiet eine hohe Zahl an chronischen und implantatassoziierten Infektionen, etwa im Rahmen periprothetischer Infektionen, frakturassoziierter Infektionen und Osteomyelitiden, auftritt [30, 34, 40, 42]. Diese Infektionen stellen eine erhebliche klinische Herausforderung dar und sind häufig langwierig, komplikationsträchtig und mit eingeschränkten Therapieoptionen verbunden [4, 36, 41].

Die lokal begrenzte, aber gleichzeitig präzise applizierbare Phagentherapie ist in unserem Fachgebiet besonders gut einsetzbar, etwa in Form von lokal aufgebrachten Phagenlösungen oder Trägermaterialien während operativer Revisionen [3]. Durch diese hohe klinische Relevanz und gute Anwendbarkeit kommt der Orthopädie und Unfallchirurgie eine wichtige Rolle in der Weiterentwicklung und Etablierung der Phagentherapie zu – sowohl im Rahmen von klinischer Forschung als auch in der Anwendung individueller Heilversuche. Eine enge interdisziplinäre Abstimmung ist daher notwendig, um den klinischen Einsatz sicher und wirksam zu gestalten, und die Etablierung der Phagentherapie vom experimentellen Therapieansatz bis hin zur Standardbehandlung schwierig zu behandelnder muskuloskelettaler Infektionen zu erreichen und weiterzuentwickeln [46]. Ein zentraler Baustein für die zukünftige Etablierung einer Phagentherapie ist neben der Bewältigung regulatorischer Hürden der Aufbau strukturierter Phagenbanken, die eine schnelle Verfügbarkeit geprüfter und charakterisierter Phagenstämme ermöglichen. Parallel dazu wird an der Entwicklung standardisierter Phagencocktails geforscht, die gegen häufige Erreger gerichtet sind, breiter eingesetzt werden und die Phagenresistenzgefahr verringern können [47].

Langfristig bieten insbesondere individualisierte Therapieansätze großes Potenzial, bei denen die Auswahl der Phagen auf Basis genetischer Erregeranalysen erfolgt. Moderne molekularbiologische Verfahren ermöglichen es, gezielt gegen bakterielle Resistenzen vorzugehen und maßgeschneiderte Behandlungsstrategien zu entwickeln [44]. Darüber hinaus eröffnet die Kombination mit biotechnologischen Methoden, etwa durch gentechnisch veränderte oder CRISPR-modifizierte Phagen, neue therapeutische Möglichkeiten, zum Beispiel zur gezielten Abschaltung bakterieller Resistenzgene [19].