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Multiresistente Erreger stellen ein wachsendes Problem in der Herz‑, Thorax- und Gefäßchirurgie dar. Besonders betroffen sind immunsupprimierte Patienten oder Patienten mit infizierten Implantaten, deren Entfernung oft zu riskant ist. Da Antibiotikatherapien zunehmend versagen, fordert die WHO innovative Behandlungsstrategien. Eine vielversprechende Alternative ist die Phagentherapie, die gezielt bakterielle Erreger lysiert. Erste klinische Berichte zeigen gute Wirksamkeit und Verträglichkeit, insbesondere bei therapieresistenten Infektionen. In westlichen Ländern wird Phagentherapie noch „off label“ angewendet und bedarf individueller Entscheidungen. Während sie in Belgien und Frankreich bereits etabliert ist, steckt sie in Deutschland noch in der Entwicklungsphase. Trotz regulatorischer Hürden nimmt die Forschung zu Sicherheit, Wirksamkeit und Produktion von Phagen zu. Diese Arbeit gibt einen Überblick über den aktuellen Stand der Phagentherapie in Deutschland sowie ihre klinische Evidenz in der Herz- und Gefäßchirurgie und mögliche Empfehlungen für den klinischen Einsatz.
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Hintergrund
Postoperative Infektionen nach herz- und gefäßchirurgischen Eingriffen zählen zu den gefürchteten Komplikationen dieser Fachdisziplin. Die Inzidenz liegt in Abhängigkeit von der Lokalisation und/oder dem betroffenen Implantat bei bis zu 6 %. In ausgewählten Kollektiven wurden Letalitätsraten bis zu 75 % beschrieben [2, 17]. Die Standardtherapie umfasst in der Regel eine vollständige chirurgische Sanierung, inklusive Entfernung des infizierten Materials, sowie eine prolongierte antibiotische Therapie [4]. In vielen Fällen ist eine chirurgische Entfernung jedoch aufgrund des hohen patientenindividuellen Risikos nicht möglich, sodass ein konservatives Vorgehen unter alleiniger antibiotischer Therapie notwendig wird. In solchen Fällen ist der Erfolg jedoch durch das Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen stark limitiert. Zusätzlich verursachen derartige Infektionen einen erheblichen Aufwand für das Gesundheitssystem, etwa durch verlängerte Krankenhausaufenthalte und Wiederaufnahmen [7].
Ein wesentliches Problem stellen multiresistente Erreger, bei denen auch eine hochdosierte Antibiotikatherapie oder Kombinationstherapie nicht mehr wirkt, dar. Bereits 2017 und 2024 veröffentlichte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) eine Liste mit 12 antibiotikaresistenten Bakterien, für die dringend neue Antibiotika gebraucht werden [1]. Die hiervon klinisch relevantesten Erreger werden in der „ESKAPE“-Gruppe (Abb. 1) zusammengefasst, um die Notwendigkeit zu betonen, für diese Bakterien neue antimikrobielle Strategien zu entwickeln [15]. Aus dieser Gruppe stellen insbesondere Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium, Pseudomonas aeruginosa und verschiedene Enterobacteriaceae-Spezies häufige Problemkeime im Zusammenhang mit Infektionen in der Herz‑, Thorax- und Gefäßchirurgie dar. Vor diesem Hintergrund gewinnt die Phagentherapie, ein seit über 100 Jahren bekannter Ansatz zur gezielten Bekämpfung bakterieller Infektionen, wieder an Bedeutung.
Abb. 1
Erreger der „ESKAPE“-Gruppe. VRE Vancomycin-resistenten Enterokokken, MRSA Methicillin-resistenter S.aureus, ORSA Oxacillin-resistenter S.aureus, VRSA Vancomycin-resistenter S.aureus, 3MRGN multiresistente gramnegative Stäbchen mit Resistenz gegen 3 der 4 Antibiotikagruppen, 4MRGN multiresistente gramnegative Stäbchen mit Resistenz gegen 4 der 4 Antibiotikagruppen
Bakteriophagen wurden 1915 von Frederick Twort und 1917 von Félix d’Hérelle entdeckt – lange vor der Einführung von Penicillin. D’Hérelle setzte sie 1919 erstmals erfolgreich zur Behandlung von Ruhr ein [18].
In den 1920er- und 1930er-Jahren wurden Phagenpräparate gegen verschiedene Bakterien in Deutschland und den USA hergestellt. Im Zweiten Weltkrieg nutzten sowohl die Wehrmacht als auch die Alliierten Phagen gegen Ruhr.
Mit der breiten Einführung von Antibiotika in den 1940er-Jahren verlor die Phagentherapie im Westen an Bedeutung. Unsachgemäße Anwendungen und Produktionsprobleme verstärkten den Rückgang. In Osteuropa hingegen blieb die Forschung aktiv, insbesondere in Georgien und Polen, wo Phagencocktails aufgrund geringer Kosten weiter eingesetzt wurden.
Während die Phagentherapie in Frankreich bis in die 1980er-Jahre begrenzt genutzt wurde, erlebte sie erst mit der Zunahme multiresistenter Bakterien und dem Bedarf an neuen antimikrobiellen Strategien eine wissenschaftliche Wiederbelebung.
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Wirkweise der Bakteriophagen
Phagen sind Viren, die ausschließlich Bakterien infizieren (Abb. 2) und dabei hochspezifisch nur eine bestimmte Bakterienspezies angreifen. Das bedeutet, dass ein Phage, der Staphylococcus aureus zerstört, nicht gegen andere Bakterienspezies wirksam ist. In diesem Zusammenhang wird die Wirkweise der Phagen auch häufig mit einem Schlüssel-Schloss-Prinzip verglichen. Im Gegensatz zu Breitbandantibiotika hat diese gezielte Wirkung den Vorteil, dass ausschließlich der krankheitserregende Keim eliminiert wird, während die restliche physiologische Bakterienflora, etwa im Darm oder auf der Haut, unberührt bleibt und somit keine unerwünschten Nebenwirkungen entstehen.
Bakteriophagen weisen demnach die Fähigkeit zur Vermehrung in den Zielbakterien auf und können somit die antibakterielle Wirkung so lange aufrechterhalten, bis der Krankheitserreger eliminiert ist. Es ist jedoch zu bedenken, dass Phagen nanoskalige Partikel sind und ihre Bioverfügbarkeit in verschiedenen Organen und Geweben somit begrenzt sein kann. Aus diesem Grund ist eine angemessene lokale Phagenkonzentration essenziell, um die bestmögliche Effizienz zu erzielen.
Verschiedene Ansätze einer Phagentherapie
Die Phagentherapie erfolgt mittels a) vorgefertigter Phagenmischungen, b) maßgeschneiderter Cocktails oder c) individuell angepasster Einzelphagen. Jeder dieser Ansätze hat spezifische Vor- und Nachteile, die je nach Anwendungsfall berücksichtigt werden müssen (Tab. 1). Die Wahl des geeigneten Therapieansatzes hängt von der jeweiligen Infektion, den verfügbaren Ressourcen und der Dringlichkeit der Behandlung ab. Fertigcocktails ermöglichen eine schnelle Therapie, sind aber weniger spezifisch. Maßgeschneiderte Cocktails sind gezielter, erfordern jedoch mehr Aufwand. Einzelphagen bieten die höchste Präzision, insbesondere bei multiresistenten Infektionen, sind aber in der Herstellung zeit- und kostenintensiver.
Tab. 1
Vor- und Nachteile der 3 Ansätze für eine Phagentherapie
a) Fertigcocktails
(Vorgefertigte Phagenmischungen gegen häufige Erreger)
b) Cocktails mit 3 bis 4 Phagen gegen ein Bakterium
(Maßgeschneiderte Mischung gegen einen bestimmten Erreger)
c) Individualisierte Einzelphagen
(Gezielt auf den Erreger eines einzelnen Patienten abgestimmt)
Vorteile
Sofort verfügbar: können direkt eingesetzt werden, ohne Zeit für Phagenisolierung oder -anpassung zu benötigen
Höhere Wirksamkeit: speziell auf den Erreger des Patienten abgestimmt, daher größere Erfolgswahrscheinlichkeit
Maximale Spezifität: höchste Präzision in der Behandlung, da der Phage genau auf den individuellen Bakterienstamm angepasst wird
Breite Abdeckung: enthalten mehrere Phagen, die unterschiedliche Bakterienspezies angreifen können
Reduziertes Resistenzrisiko: Kombination aus mehreren Phagen minimiert die Chance, dass das Bakterium gegen alle Phagen Resistenzen entwickelt
Effektiv gegen resistente Keime: kann auch gegen multiresistente Bakterien eingesetzt werden, wenn Standardphagen oder Antibiotika versagen
Einfache Anwendung: standardisierte Präparate erleichtern die Handhabung in der klinischen Praxis
Gezieltere Behandlung: weniger negative Auswirkungen auf die normale Mikrobiota als Breitbandantibiotika
Weniger Einfluss auf Mikrobiom: greift ausschließlich das pathogene Bakterium an, ohne andere Bakterien zu beeinflussen
Nachteile
Nicht immer wirksam: Da Bakterien sich verändern, können einige Stämme unempfindlich gegenüber den enthaltenen Phagen sein
Aufwendige Vorbereitung: Phagen müssen für den jeweiligen Erreger isoliert und getestet werden, was Zeit kostet
Lange Entwicklungszeit: Isolierung und Testung eines passenden Phagen kann Tage bis Wochen dauern, was bei akuten Infektionen problematisch ist
Mögliche Resistenzbildung: Falls ein Bakterium resistent gegen alle enthaltenen Phagen ist, bleibt die Therapie wirkungslos
Produktion und Zulassung: Maßgeschneiderte Cocktails erfordern mehr regulatorische Genehmigungen und logistische Herausforderungen
Hohe Kosten: Herstellung und Testung sind teuer und erfordern spezialisierte Labore
Geringe Flexibilität: Falls ein spezifischer Erreger nicht im Spektrum des Cocktails enthalten ist, muss eine alternative Behandlung gefunden werden
Begrenzte Verfügbarkeit: möglicherweise nicht in jeder Klinik oder jedem Land direkt nutzbar
Regulatorische Hürden: Individualisierte Phagen sind schwerer in standardisierte Zulassungsverfahren zu integrieren
Herstellung von Phagenpräparaten
Die Produktion klinisch anwendbarer Phagenpräparate ist komplex und erfordert wissenschaftliches Know-how, technische Infrastruktur und regulatorische Vorgaben. Entscheidend ist die Auswahl sicherer Phagen ohne Resistenzgene oder Toxine, was spezialisierte mikrobiologische und molekularbiologische Analysen erfordert [3, 8].
Seit Januar 2025 beschreibt die Europäische Pharmakopöe erstmals Produktionsstandards. Von der Vermehrung bis zur Aufreinigung müssen alle Schritte kontrolliert ablaufen, um eine gleichbleibend hohe Qualität zu gewährleisten [5]. Besonders die Entfernung bakterieller Rückstände und Endotoxine ist essenziell, um Nebenwirkungen zu vermeiden.
Regulatorische Unsicherheiten erschweren den klinischen Einsatz, da standardisierte Zulassungsverfahren für Phagen in vielen Ländern fehlen. Besonders herausfordernd sind individualisierte Präparate für einzelne Patienten. Erste Studien und Einzelfallanwendungen existieren, aber ein breiter Einsatz wird durch fehlende Regularien begrenzt.
Langfristig könnten standardisierte Herstellungsprozesse und klare gesetzliche Rahmenbedingungen die Produktion und Nutzung erleichtern. Dies erfordert enge Kooperation zwischen Wissenschaft, Medizin, Behörden und Industrie.
Applikationswege der individualisierten Phagentherapie in der Herz‑, Thorax- und Gefäßchirurgie
Die individualisierte Phagentherapie bietet eine vielversprechende Behandlungsmöglichkeit für Infektionen mit multiresistenten Bakterien. Besonders bei implantatassoziierten Infektionen oder postoperativen Wundinfektionen ist die Wahl des Applikationsweges entscheidend (Abb. 3).
1.
Lokale Applikation
Phagen können direkt auf infizierte Wunden oder Implantate aufgetragen werden. Methoden sind Spülungen, Gele oder hydrophile Träger, die eine gezielte, lang anhaltende Wirkung ermöglichen. Auch die Beschichtung von Implantaten mit Phagen ist eine vielversprechende Strategie zur Infektionsprävention.
2.
Inhalative oder orale Applikation
Zur Therapie pulmonaler Infektionen, z. B. bei beatmeten Patienten, können Phagen als Aerosol inhaliert werden. Dies ermöglicht eine gezielte Elimination bakterieller Erreger wie Pseudomonas aeruginosa. Orale Phagen könnten zudem das Darmmikrobiom modulieren und das Risiko einer translokationsbedingten Sepsis reduzieren.
3.
Intrapleurale oder intraperikardiale Applikation
Bei Pleuraempyemen oder Perikarditis kann die Applikation über eine Drainage erfolgen. Dies erlaubt eine gezielte Behandlung schwerer Infektionen im Thoraxraum, die durch konventionelle Therapien oft schwer zugänglich sind.
4.
Systemische Applikation
Bei disseminierten oder tiefsitzenden Infektionen, wie Endokarditis, könnte eine i.v.-Gabe erforderlich sein. Diese Methode birgt jedoch Herausforderungen, insbesondere hinsichtlich der Immunantwort des Körpers, sodass sie bislang nur in Einzelfällen erprobt wurde.
Klinische Beispiele: a Antibiogramm mit Panresistenzprofil. b Intraoperative Applikation von Bakteriophagen mit Fibrinkleber als Sprühapplikation [11]. c Zeitlicher Verlauf einer Phagentherapie einer infizierten Aortenbogenhybridprothese, dargestellt im PET/CT. (Aus [12], mit freundlicher Genehmigung MDPI AG)
Die Wahl des Applikationsweges ist entscheidend für den Therapieerfolg und muss individuell an die Infektion und den Patienten angepasst werden.
Klinische Ergebnisse einer Phagentherapie in der Herz‑, Thorax- und Gefäßchirurgie
Im Rahmen einer systematischen Literaturrecherche wurden 7 Fallberichte und 7 Fallserien zum Einsatz einer Phagentherapie bei Infektionen in der Herz‑, Thorax- und Gefäßchirurgie identifiziert [14]. Die untersuchten Studien stammten aus mehreren Ländern. Die häufigsten Veröffentlichungen stammen aus Deutschland, gefolgt von USA, Australien, Israel, Lettland, Polen und Spanien.
In Deutschland wurden bisher erfolgreiche Phagenbehandlungen an den Standorten Berlin [16], Bad Oeynhausen [10], Rostock [6, 9] und Hannover [12] berichtet. Das größte Patientenkollektiv mit schweren Infektionen wurde in der Herz‑, Thorax‑, Transplantations- und Gefäßchirurgie in Hannover behandelt. Dort wurde eine Phagentherapie bei insgesamt 45 Patienten im Rahmen individueller Heilversuche durchgeführt. Die Indikationen für diese Therapie waren vielfältig und teilweise überlappend und umfassten Implantatinfektionen (n = 12). Darüber hinaus wurden auch Patienten mit transplantatassoziierten Infektionen (n = 5) behandelt, ebenso wie Fälle von Pneumonien (n = 8), Atemwegsinfektionen (n = 6) und Pleuraempyemen (n = 5). Ebenso wurden Patienten behandelt mit Weichteil- und Sternuminfektionen (n = 15) sowie mit begleitenden Urogenital- oder gastrointestinalen Infektionen (n = 5), bei denen herkömmliche antibiotische Behandlungen nicht ausreichend wirksam waren oder aufgrund multiresistenter Erreger an ihre Grenzen stießen (Abb. 4).
Die bakteriellen Erreger, gegen die die Phagentherapie zum Einsatz kam, gehörten zu der ESKAPE-Gruppe (n = 35); bei 5 Patienten lag eine Infektion außerhalb der ESKAPE-Gruppe vor. Bei weiteren 5 Patienten gab es eine Mischinfektion mit Erregern der ESKAPE- und NON-ESKAPE-Gruppe. Behandelt wurden v. a. Pseudomonas aeruginosa (n = 19), Staphylococcus aureus (n = 15), Escherichia coli (n = 6), Enterococcus faecium (n = 5) und Klebsiella pneumoniae (n = 3). Zusätzlich wurden auch seltenere Erreger wie Burkholderia multivorans (n = 2), Enterococcus faecalis (n = 3), Stenotrophomonas maltophilia (n = 2), Serratia marcescens (n = 1) und Proteus mirabilis (n = 1) therapiert, die in bestimmten klinischen Kontexten, insbesondere bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem oder implantierten Fremdmaterialien, schwer zu behandeln sind.
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Für die Behandlung wurden sowohl Einzelphagen als auch Phagenkombinationen verwendet, abhängig von der spezifischen Erregersituation des jeweiligen Patienten. Während 40 Patienten mit einer Einzelphagentherapie behandelt wurden, erhielten 5 Patienten eine Kombination aus mehreren Phagen. Die Auswahl der Phagen erfolgte dabei gezielt auf Basis einer vorhergehenden Empfindlichkeitstestung der patientenindividuellen Erreger, um die maximale Wirksamkeit zu gewährleisten.
Die Applikation der Phagen erfolgte je nach Indikation und Infektionslokalisation entweder intraoperativ, lokal, inhalativ oder oral. Bei schwerwiegenden Infektionen wurden auch verschiedene Applikationsformen kombiniert, um eine ausreichende Verteilung der Phagen im Körper zu erreichen. In anderen Fällen, wie bei Wundinfektionen oder infizierten Implantaten, wurde eine gezielte lokale Applikation vorgenommen. Das durchschnittlich applizierte Volumen lag im Median bei 100 ml/Patient, mit einem medianen Phagentiter 1 × 109 PBE/ml (Abb. 5). Dies zeigt, dass in den meisten Fällen eine hochdosierte Therapie angewandt wurde, um eine ausreichende Phagenkonzentration im Infektionsfokus zu erreichen.
Abb. 5
Eingesetztes Phagenvolumen und -titer im Rahmen einer individualisierten Phagentherapie an der Medizinischen Hochschule Hannover (n = 45)
Ein bedeutender Aspekt der Phagentherapie war die Kombination mit einer konventionellen Antibiotikatherapie [13]. In 38 der 45 Fälle erhielten die Patienten zusätzlich zu den Phagen eine antibiotische Behandlung, um einen synergistischen Effekt zu erzielen. Diese Kombinationstherapie zielte darauf ab, die bakterielle Belastung weiter zu reduzieren, mögliche Resistenzentwicklungen zu verhindern und den Therapieerfolg zu maximieren.
Die Phagentherapie erwies sich als äußerst erfolgreich: Bei 40 von 45 Patienten (88,9 %) konnte eine mikrobielle Eradikation oder zumindest eine signifikante Reduktion der Erregerlast nachgewiesen werden. Dies zeigt, dass die Therapie nicht nur eine theoretische Alternative darstellt, sondern in der klinischen Praxis tatsächlich wirksam ist. Darüber hinaus lag die durchschnittliche Überlebenszeit der behandelten Patienten bei 37 Monaten, was darauf hindeutet, dass die Therapie nicht nur kurzfristige Verbesserungen brachte, sondern möglicherweise auch zu einer langfristigen Stabilisierung der Patienten beitrug.
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Hinsichtlich der Sicherheit zeigte sich die Phagentherapie als gut verträglich. Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen dokumentiert, und die Therapie wurde von den Patienten in der Regel ohne größere Komplikationen toleriert. Dies ist ein wichtiger Aspekt, da viele der behandelten Patienten bereits durch ihre Grunderkrankungen stark belastet waren und eine zusätzliche Belastung durch Nebenwirkungen der Therapie vermieden werden konnte.
Diskussion
Die vorliegenden Ergebnisse belegen, dass die Phagentherapie bei Infektionen im Bereich der Herz‑, Thorax- und Gefäßchirurgie eine vielversprechende therapeutische Option darstellen kann – insbesondere bei Infektionen, die auf eine konventionelle antibiotische Behandlung nicht mehr ansprechen. In über 80 % der analysierten Fälle konnte eine vollständige Infektionskontrolle erreicht werden, was den potenziellen Stellenwert dieser Therapie im klinischen Alltag unterstreicht.
Ein zentrales Kriterium für die Wirksamkeit der Phagentherapie ist die Auswahl geeigneter Phagen mit nachgewiesener Aktivität gegen die verursachenden Erreger. In der Mehrzahl der Fälle erfolgte vor Therapiebeginn ein Phagensensibilitätstest (Phagogramm). Die Bedeutung einer solchen individuellen Anpassung wird in der Fachliteratur als essenziell angesehen.
Die Analyse zeigte zudem, dass verschiedene Applikationsformen gewählt wurden, wobei der lokale Einsatz – häufig intraoperativ – bevorzugt wurde. Die Wahl der Applikationsform scheint dabei in erster Linie von der Lokalisation der Infektion sowie den chirurgischen Möglichkeiten abhängig gewesen zu sein. Einheitliche Protokolle existieren bislang nicht.
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Hinsichtlich der Sicherheit erwies sich die Therapie als gut verträglich. Nebenwirkungen waren selten und konnten in keinem Fall eindeutig den Phagen selbst zugeschrieben werden.
Limitationen
Die Ergebnisse sind aufgrund geringer Fallzahlen, Studienheterogenität und möglicher Publikationsverzerrungen als vorläufig zu interpretieren.
Da Phagen häufig in Kombination mit Antibiotika und chirurgischen Maßnahmen angewendet wurden, lässt sich ihr spezifischer Effekt nicht isoliert bewerten. Dennoch deutet vieles darauf hin, dass gerade die Kombination aus Phagen, gezielter chirurgischer Sanierung und antimikrobieller Therapie entscheidend zum Erfolg beiträgt.
Trotz dieser Einschränkungen zeigen die Daten, dass die Phagentherapie bei schwer behandelbaren Infektionen eine vielversprechende Ergänzung sein kann. Weitere klinische Studien und Register sind notwendig, um standardisierte Protokolle und klare Empfehlungen für einen breiteren Einsatz zu entwickeln.
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Fazit für die Praxis
Die Ergebnisse dieser Übersicht deuten darauf hin, dass die Phagentherapie eine sichere und potenziell wirksame Behandlungsoption für schwer therapierbare Infektionen im herz-, thorax- und gefäßchirurgischen Kontext darstellt – insbesondere dann, wenn konventionelle antimikrobielle Maßnahmen versagen oder aufgrund von Multiresistenzen nur unzureichend wirksam sind.
Die Kombination aus chirurgischer Intervention, gezielter Antibiotikatherapie und individuell abgestimmter Phagentherapie kann den Therapieerfolg bei komplexen Infektionsverläufen deutlich verbessern.
Da es sich bislang überwiegend um Einzelberichte und kleine Fallserien handelt, sind weiterführende prospektive Untersuchungen mit entsprechenden Protokollen erforderlich, um die Rolle der Phagentherapie im klinischen Alltag valide zu definieren.
Eine interdisziplinäre Zusammenarbeit sowie eine sorgfältige Auswahl und Qualitätskontrolle der eingesetzten Phagen sind wesentliche Voraussetzungen für eine erfolgreiche Umsetzung.
Langfristig könnte die Integration dieser Therapieform dazu beitragen, das Spektrum effektiver Behandlungsoptionen bei infektiösen Komplikationen in der Herz‑, Thorax- und Gefäßchirurgie entscheidend zu erweitern.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
E. Rubalskii, A. Haverich und C. Kühn sind im Gründungsprozess zur Herstellung von GMP-Phagen. S. Rümke und A. Ruhparwar geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung - Nicht kommerziell - Keine Bearbeitung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die nicht-kommerzielle Nutzung, Vervielfältigung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Lizenz gibt Ihnen nicht das Recht, bearbeitete oder sonst wie umgestaltete Fassungen dieses Werkes zu verbreiten oder öffentlich wiederzugeben.
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Hinweis des Verlags
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
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