Erwartungseffekte beim Absetzen von Antidepressiva

Seit den 1990er-Jahren ist ein stetig steigender Verschreibungstrend für Antidepressiva in Industrienationen weltweit zu beobachten (Mojtabai und Olfson 2013). In Deutschland haben sich die seit dem Jahr 2000 verschriebenen Tagesdosen an Antidepressiva nahezu verdreifacht (Statista 2021). Dies trifft insbesondere für SSRI und selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) zu. Dieser Trend widerspricht den dargestellten Daten zur Wirksamkeit, die übereinstimmend mit der S3-Leitlinie (GPPN et al. 2015) eine Therapie mit Antidepressiva nur für schwere oder mittelgradige depressive Episode empfehlen. Neben einer verbesserten Diagnostik und einer Ausweitung der Indikation für Antidepressiva scheint insbesondere eine gesteigerte Einnahmedauer für diesen Anstieg verantwortlich zu sein. Untersuchungen zeigen, dass die Hälfe aller Personen, die mit Antidepressiva behandelt werden, diese länger als 2 Jahre und nahezu die Hälfte sogar länger als 5 Jahre einnehmen (Moore et al. 2009). Ein aktuelles Cochrane Review kommt zu dem Schluss, dass die Langzeiteinnahme in 30–50 % der Fälle ohne Indikation stattfindet (Van Leeuwen et al. 2021; Ambresin et al. 2015). Viele Betroffene nehmen ihr Antidepressivum also weiter ein, obwohl keine klinische Notwendigkeit mehr besteht.

Nach erzielter Remission ist die Rückfallprophylaxe ein zentrales Ziel der Erhaltungstherapie mit Antidepressiva. Deutsche und internationale Leitlinien empfehlen eine Weitereinnahme nach erfolgter Remission mit gleichbleibender Dosierung von 4 bis 9 Monaten im Fall einer einzelnen depressiven Episode, oder wenn weitere leichte Episoden über 5 Jahre zurückliegen. Ab der dritten Episode bzw. bei rezidivierender Depression wird eine konstant dosierte Weitereinnahme von 24 Monaten empfohlen (Moore et al. 2009). Viele Studien zeigen einen Benefit der Erhaltungstherapie mit Antidepressiva gegenüber dem abrupten oder ausschleichenden Absetzen bei Personen mit remittierter Depression; durch eine Weitereinnahme können 50–60 % der beim Absetzen auftretenden Rückfälle verhindert werden. Erhöhte Rückfallraten zeigen sich ebenso beim Absetzen von Antipsychotika und weiteren psychiatrischen Medikamenten (Baldessarini und Tondo 2019), was generell als Argument für die Erhaltungstherapie bzw. teilweise für eine lebenslange Medikation angesehen wird. Die erhöhten Rückfallraten beim Absetzen sprechen für eine Langzeiteinnahme. Eine aktuelle Studie vergleicht ein ausschleichendes Absetzen mit anschließender Umstellung auf Placebo mit einer Weitereinnahme bei 478 Personen mit Absetzwunsch und erfüllten diagnostischen Kriterien für das Absetzen ihres Antidepressivums (Lewis et al. 2021). Nach einem Jahr waren in der Gruppe derjenigen, die abgesetzt und anschließend Placebo eingenommen hatten, knapp 20 % mehr Rückfälle aufgetreten, als in der Gruppe, die ihr Antidepressivum weitereingenommen hatte. Rückfälle wurden mithilfe von Selbstberichten retrospektiv über einen Zeitraum von jeweils 12 Wochen erfasst. Jeder fünfte Rückfall, der mit einem Wiederansetzen des ursprünglichen Antidepressivums verbunden war, ereignete sich in den ersten 12 Wochen nach dem Absetzen (Lewis et al. 2021). Unklar bleibt jedoch, welcher Anteil der Rückfälle auf ein tatsächliches Wiederauftreten der depressiven Erkrankung zurückgeht, und welcher Anteil auf Absetzsymptome, die als Anzeichen eines Wiederaufflammens der Depression fehlklassifiziert wurden, zurückzuführen ist (Hengartner und Plöderl 2021). Die Gefahr, Symptome eines depressiven Rückfalls mit Absetzbeschwerden zu verwechseln, entsteht zum einen dadurch, dass sich die Beschwerden ähneln und überlappen können, und zum anderen dadurch, dass sie rasch nach dem Absetzen oder Herunterdosieren auftreten und somit vorhandene Ängste vor einem Rückfall verstärken können. Die Mehrheit der in Absetzstudien registrierten depressiven Rückfälle ereignete sich innerhalb der ersten Wochen nach dem Absetzen. Mithilfe einer Zeitreihenanalyse an 3874 Personen, die an Absetzstudien teilgenommen haben, konnten Forschende in einer aktuellen Reanalyse zeigen, dass der prophylaktische Effekt der Erhaltungstherapie hauptsächlich in den ersten 3 bis 6 Wochen nach dem Absetzen auftritt. Die Wirkdifferenz der Erhaltungstherapie im Vergleich zum Absetzen bzw. zu Placebo war bereits nach 6 Wochen zu 50 % und nach 12 Wochen zu 70 % erreicht. Nach 24 Wochen ergab sich im Zeitverlauf kein weiterer Benefit der Weitereinnahme, obschon diese über den einjährigen Studienzeitraum insgesamt mit signifikant weniger Rückfällen verbunden war (Hengartner und Plöderl 2021). Es mutet seltsam an, dass die Schutzwirkung der Erhaltungstherapie ihren Effekt lediglich in den ersten Wochen nach dem Absetzen zeigt und der Benefit gegenüber Placebo nach 12 Wochen nicht mehr nachweisbar ist. Folgerichtiger erscheint es zu vermuten, dass es sich bei diesen frühen Rückfällen überwiegend gar nicht um solche handelt, sondern um missverstandene und somit fehlklassifizierte Absetzsymptome. Die Autoren diskutieren insbesondere die Rolle des Absetzzeitraums und vermuten, dass Absetzsymptome verstärkt auftreten können, wenn dieser zu kurz gewählt wird (Hengartner und Plöderl 2021). Gegen eine Langzeiteinnahme sprechen neben der fehlenden Indikation zur Weitereinnahme bei Personen mit ausreichend lang remittierter Depression auch die Zweifel an der rückfallpräventiven Wirkung der Erhaltungstherapie. Weiterführende Untersuchungen zum Zeitverlauf der depressiven Beschwerden und der Absetzsymptome bei Personen, die die Anwendung eines Antidepressivums beendet haben, sind angezeigt. Besonders relevant für künftige Forschung erscheint die Analyse der Wechselwirkungen von pharmakologischen und psychologischen Faktoren im Sinne von Erwartungen und Ängsten.

Beim Herabdosieren oder beim abrupten Absetzen von Antidepressiva treten regelmäßig belastende Beschwerden auf, die als Absetzsymptome bezeichnet werden. Davon sind bis zu 56 % der Personen, die ein Antidepressivum absetzen, betroffen (Davies und Read 2019). Das Beschwerdebild ist eher heterogen und umfasst grippeähnliche Symptome wie Schwäche, Schwindel, Abgeschlagenheit und Schlafstörungen. Ebenfalls beschrieben werden Übelkeit, Schmerzen, Ohrgeräusche und andere Sensibilitätsstörungen wie das Gefühl von Stromschlägen im Kopf und im Körper („brain“ und „body zaps“). Es können aber auch Reizbarkeit, Ängste, gedrückte Stimmung und andere Beschwerden auftreten, die der Symptomatik ähneln, aufgrund derer Antidepressiva zunächst verschrieben wurden. Die Absetzsymptome treten in der Mehrzahl der Fälle rasch auf, sind von milder Intensität und klingen nach wenigen Tagen bis Wochen wieder vollständig ab (Henssler et al. 2019).

Ängste vor belastenden Absetzeffekten können dazu beitragen, dass Personen mit einer remittierten Depression, die ihr Antidepressivum absetzen könnten, dieses weitereinnehmen und sich somit möglichen Langzeitnebenwirkungen aussetzen. Eine langfristige Antidepressivaeinnahme kann bei Personen höheren Alters zu einer erhöhten Mortalität führen (Coupland et al. 2011). Mögliche Langzeitnebenwirkungen in allen Altersgruppen sind zudem Gewichtszunahme, emotionale Veränderungen wie ein gestörtes Ich-Gefühl oder emotionale Abstumpfung, sexuelle Probleme und weitere Beeinträchtigungen (Carvalho et al. 2016). Diese Beschwerden können den Absetzwunsch wiederum deutlich verstärken. Es kann ein Teufelskreis aus negativen Erwartungen und Beschwerden entstehen. Kontrollierte Studien zur Prüfung der empirischen Evidenz für dieses hypothetisierte Model sind nötig. Einige Betroffene beschreiben in einschlägigen Internetforen eindrücklich ihre teils jahrelangen Erfahrungen mit missglückten Absetzversuchen und beeinträchtigenden Absetzphänomenen. Dies zeigt eine klare klinische Versorgungslücke auf. Zur Unterstützung von Personen, die ihr Antidepressivum absetzen möchten, werden evidenzbasierte, ärztliche und psychotherapeutische Interventionen sowie angepasste Richtlinien benötigt.

Besondere Beachtung erlangten diese Phänomene beim Absetzen von SSRI und SNRI. Hier scheint es einen relevanten Anteil bis zu einem Drittel der Betroffenen zu geben, die deutlich länger als 4 bis 6 Wochen unter Absetzsymptomen leiden. Diskutiert wird die Frage, ob es sich um Entzugssymptome handeln kann (Baldessarini und Tondo 2019). Da es bei der Einnahme von Antidepressiva nicht zu einer Toleranzentwicklung kommt und auch kein Suchtdruck („craving“) entsteht, kann eine klassische Abhängigkeit im Sinne einer möglichen Substanzkonsumstörung ausgeschlossen werden. Antidepressiva machen nicht süchtig. Dennoch entsteht durch die lange Einnahme einer psychopharmakologischen Substanz fraglos eine Gewöhnung, die sowohl psychische als auch körperliche Aspekte umfassen kann. Auf der pharmakologischen Ebene ist die Sensitivierung von Rezeptoren zu nennen. Eine Theorie postuliert einen hyperbolischen Zusammenhang zwischen Dosis und antidepressiver Wirkung. Im Sinne einer Exponentialfunktion entwickelt sich die Wirkung stark ansteigend (exponentiell) bis zur Sättigung und, so die Annahme, am anderen Ende der Verteilung auch das Absetzen exponentiell. Diese Annahme kann das Auftreten von Entzugssymptomen beim Herunterdosieren erklären. Die Autoren schlussfolgern daraus, dass der Absetzprozess in kleinen Schritten sehr langsam und ausgedehnt stattfinden sollte, um Absetzphänomen vorzubeugen, mindestens bei der Subgruppe der Personen, die zu Absetzeffekten von längerer Dauer oder untypisch hoher Belastung neigen (Horowitz und Taylor 2019). Wissenschaftlich erscheint es äußert interessant herauszufinden, ob und wie sich diese Personengruppe vor Behandlungsbeginn identifizierten lässt. Eine Hypothese könnten dysfunktionale Behandlungserwartungen sowie negative Vorerfahrungen sein. Gegen die Annahme von spezifischen Entzugssymptomen beim Absetzen von SSRI spricht sich die aktuell neu überarbeitete Behandlungsleitlinie aus Großbritannien (NICE 2021) aus. Hier wird konstatiert, dass Absetzsymptome sowohl innerhalb als auch zwischen Betroffenen sehr heterogen ausfallen und keine Vorhersagen zum Auftreten von Entzugssymptomen zulassen. Insgesamt wird geschlussfolgert, dass die Evidenz zu spezifischen Entzugssymptomen uneindeutig sei. Zudem wird in der NICE-Leitlinie eine Aufklärung über mögliche längerfristige Absetzbeschwerden empfohlen (National Collaborating Centre for Mental Health 2020). Die entsprechende Überarbeitung der deutschen S3-Leitlinie zur Behandlung der unipolaren Depression steht noch aus. Im Gespräch über mögliche belastende Absetzbeschwerden sollten Erwartungseffekte beachtet werden. Wie auch bei der Aufklärung über mögliche Risiken und Nebenwirkungen von Psychotherapie sollen Patient:innen gestärkt und informiert werden, um eine autonome Entscheidungsfindung zu fördern und gleichzeitig potenziellen Schaden im Sinne von Noceboeffekten abzuwenden (Nestoriuc 2015). Strategien wie Psychoedukation, Framing, Kontextualisierung, Anregung von Coping-Mechanismen und generell Erwartungsmanagement können sinnvoll eingesetzt werden (Tab. 1; Nestoriuc 2015).