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23.12.2016 | Article | Ausgabe 3/2017

Diabetologia 3/2017

APPL1 prevents pancreatic beta cell death and inflammation by dampening NFκB activation in a mouse model of type 1 diabetes

Zeitschrift:
Diabetologia > Ausgabe 3/2017
Autoren:
Xue Jiang, Yawen Zhou, Kelvin K. L. Wu, Zhanrui Chen, Aimin Xu, Kenneth K. Y. Cheng
Wichtige Hinweise

Electronic supplementary material

The online version of this article (doi:10.​1007/​s00125-016-4185-z) contains peer-reviewed but unedited supplementary material, which is available to authorised users.

Abstract

Aims/hypothesis

Beta cell inflammation and demise is a feature of type 1 diabetes. The insulin-sensitising molecule ‘adaptor protein, phosphotyrosine interacting with PH domain and leucine zipper 1’ (APPL1), which contains an NH2-terminal Bin/Amphiphysin/Rvs domain, a central pleckstrin homology domain and a COOH-terminal phosphotyrosine-binding domain, has been shown to modulate inflammatory response in various cell types but its role in regulating beta cell mass and inflammation in type 1 diabetes remains unknown. Thus, we investigated whether APPL1 prevents beta cell apoptosis and inflammation in diabetes.

Methods

Appl1-knockout mice and their wild-type littermates, as well as C57BL/6N mice injected with adeno-associated virus encoding APPL1 or green fluorescent protein, were treated with multiple-low-dose streptozotocin (MLDS) to induce experimental type 1 diabetes. Their glucose metabolism and beta cell function were assessed. The effect of APPL1 deficiency on beta cell function upon exposure to a diabetogenic cytokine cocktail (CKS; consisting of TNF-α, IL-1β and IFN-γ) was assessed ex vivo.

Results

Expression of APPL1 was significantly reduced in pancreatic islets from mouse models of type 1 diabetes or islets treated with CKS. Hyperglycaemia, beta cell loss and insulitis induced by MLDS were exacerbated by genetic deletion of Appl1 but were alleviated by beta cell-specific overexpression of APPL1. APPL1 preserved beta cell mass by reducing beta cell apoptosis upon treatment with MLDS. Mechanistically, APPL1 deficiency potentiate CKS-induced phosphorylation of NFκB inhibitor, α (IκBα) and subsequent phosphorylation and transcriptional activation of p65, leading to a dramatic induction of NFκB-regulated apoptotic and proinflammatory programs in beta cells. Pharmacological inhibition of NFκB or inducible NO synthase (iNOS) largely abrogate the detrimental effects of APPL1 deficiency on beta cell functions.

Conclusions/interpretation

APPL1 negatively regulates inflammation and apoptosis in pancreatic beta cells by dampening the NFκB–iNOS–NO axis, representing a promising target for treating type 1 diabetes.

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