Arzneimittelnebenwirkungen und Medikationsfehler bei Kindern

Einer Studie aus Deutschland zufolge erlitten 1,7 % der Kinder im Untersuchungszeitraum 2003–2006 unter ambulanter Arzneimitteltherapie eine NW [12]. Dahingegen zeigten Studien, die die NW-Häufigkeit bei Kindern im stationären Bereich untersuchten, dass 14,1 % [13] bzw. 9,2 % [14] der Patienten während eines Krankenhausaufenthalts eine NW erleiden. Smyth et al. gehen davon aus, dass 3–5 % aller stationären Aufnahmen von Kindern aufgrund einer aufgetretenen NW erfolgen [15]. Zudem stellten sie fest, dass aufgrund des häufigen Off-label use das Risiko, während einer stationären Behandlung eine NW zu erleiden, um den Faktor 2,25 erhöht ist [15].

Literaturangaben zufolge sind v. a. Antiinfektiva und Antiepileptika bei hospitalisierten Kindern sowie nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) und Antiinfektiva bei ambulant behandelten Kindern mit NW assoziiert [16].

An dem Forschungsprojekt „KiDSafe – Verbesserung der Versorgung von Kindern und Jugendlichen mit Arzneimitteln durch Erhöhung der Arzneimitteltherapiesicherheit“ war das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) als einer der Konsortialpartner beteiligt. Innerhalb dieses Projekts wurden 20.854 Spontanberichte zu Kindern aus Deutschland im Zeitraum 01.01.2000–28.02.2019 v. a. in Bezug auf Meldecharakteristika, demografische Parameter, beschuldigte Wirkstoffe und häufig berichtete NW untersucht. Auf Ebene der konkreten Wirkstoffe lagen am häufigsten NW-Meldungen zu Methylphenidat (MPH, 5,5 %), Ibuprofen (2,3 %) und Atomoxetin (2,0 %) vor. Unter den am häufigsten zu MPH berichteten NW waren „suicide attempt“ 3,2 % (37/1151), „intentional overdose“ 2,9 % (33/1151) und „hallucination“ 1,6 % (18/1151). Die Auswertung erfolgte auf der „Preferred-term“(PT)-Ebene gemäß der Kodierung des Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA, [17]).

Aufgrund der bekannten Limitierungen des Spontanberichtssystems lassen sich jedoch keine verlässlichen Aussagen zur anwendungsbezogenen Häufigkeit dieser NW für die oben genannten Wirkstoffe treffen [18].

Literaturangaben zufolge waren unter den am häufigsten betroffenen Systemorganklassen „Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes“ (14–66 %), „Erkrankungen des Nervensystems“ (5–46 %) sowie „allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“ (4–71 %; [19, 20]). Diese Zahlen decken sich z. T. mit der Auswertung von Spontanberichten aus der NW-Datenbank EudraVigilance, die im Rahmen des KiDSafe-Projekts analysiert wurden. Dort ergab sich, dass die Systemorganklassen „allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“ (24,1 %), „Erkrankungen des Nervensystems“ (20,7 %) und „Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen“ (18,1 %) am häufigsten gemeldet wurden. Zur Systemorganklasse „Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes“ lagen 17,2 % der NW-Berichte vor [17]. Ein möglicher Grund für die teilweise unterschiedlichen Ergebnisse könnte sein, dass die beiden referenzierten Studien [19, 20] zu einem Zeitpunkt erhoben wurden, bevor die NW-Definition im Jahr 2012 erweitert wurde.

Gemäß einer orientierenden Recherche zu den Kosten, die durch NW bei Kindern in Deutschland verursacht werden, sind praktisch keine publizierten Arbeiten verfügbar. Für die USA schätzten Tundia et al. 2006 direkte Kosten in Höhe von 252,9 Mio. Dollar, bezogen auf 104.230 Tage, durch pädiatrische NW [21]. Eine weitere Review-Arbeit über 51 weltweit eingeschlossene Studien zu Kindern und Erwachsenen betiteln die Gesamtkosten für einen stationär behandelten Patienten durch eine im Krankenhaus aufgetretene NW auf 2401 $/Patient [22].

Es gibt interne und externe Faktoren, die mit NW bei Kindern assoziiert sind. Interne Faktoren sind z. B. die kontinuierlichen physiologischen Veränderungsprozesse, die von pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Relevanz sein können [23] sowie weibliches Geschlecht, beeinträchtigte Leber- oder Nierenfunktion und genetische Polymorphismen [24]. Zu den externen Faktoren zählen u. a. Off-label use, Polypharmazie, [24], die Anwendung von Arzneimitteln zur allgemeinen Anästhesie [24, 25] sowie von Opioidanalgetika [25].

Die in der Literatur beschriebenen Häufigkeiten für das Auftreten von MF bei Kindern sind sehr heterogen, was auf verschiedene Definitionen und Settings zurückzuführen ist [27‐29]. Ein systematischer Review aus Großbritannien beschreibt Inzidenzen zwischen 0,15 und 17,2 MF/100 stationären Aufnahmen [27, 28]. Ein aktueller Review zur Häufigkeit von MF auf pädiatrischen und neonatologischen Intensivstationen beschreibt, dass bei 14,6 % der Verordnungen auf einer pädiatrischen Intensivstation [30] und 5,5–77,9 % der Verordnungen auf einer Intensivstation für Neugeborene [29] MF auftraten. Eine Studie auf einer allgemeinpädiatrischen Station einer Universitätskinderklinik in Deutschland beobachtete 653 Patienten und identifizierte bei 4,6 % der Patienten einen MF, der zu einer NW führte [31].

Eine genaue Aufstellung der Kosten durch MF speziell bei Kindern in Deutschland ist aufgrund fehlender Zahlen nicht möglich. In Großbritannien werden jedes Jahr Kosten von etwa 98 Mio. GBP mit MF in Verbindung gebracht – zu dieser Zahl tragen auch zahlreiche MF im Kindesalter bei. Wie hoch der genaue Anteil der Kinder am Gesamtanteil ist, lässt sich nicht ableiten [32].

Kinder sind Studien zufolge dreimal häufiger von potenziellen MF betroffen als Erwachsene [33]. Als größter Risikofaktor für MF bei Kindern wird das intensivmedizinische Setting genannt – hierbei insbesondere die Neugeborenenintensivstation und die Onkologie [30, 34]. Dies ist nachvollziehbar, da Kinder, die dort aufgenommen werden, kritisch erkrankt sind. Erschwerend ist auch der Mangel an geeigneten Wirkstoffformulierungen und Dosierungsempfehlungen, da die Arzneimittel bei Zulassung nicht speziell an Kindern geprüft wurden. Der häufige Einsatz von Arzneimitteln ohne solche Empfehlungen erhöht aus Sicht der Autoren das Risiko für Über- oder Unterdosierungen substanziell (Off-label use).

Im Jahr 2017 wurden ungefähr 25–30 % der Arzneimittel für Kinder mangels Alternative off-label verordnet, in einzelnen Bereichen wie der Intensivmedizin und Neonatologie waren es bis zu 90 % [35]. Nach einer Studie, die Medikationen für Kinder in fünf Ländern in Europa untersuchte, erhielten 69 % der Kinder Arzneimittel, die nicht für diese Altersgruppe zugelassen waren [34]. Kinder sind bereits aufgrund ihrer physiologischen Unterschiede im Vergleich zu Erwachsenen (Gewicht, Alter, Pharmakokinetik) einem höheren Risiko für klinisch bemerkbare MF ausgesetzt [36], da die Dosierungen für Kinder patientenindividuell zu berechnen sind und dies nicht ausreichend erfolgt [37]. Doch auch eigentlich leicht vermeidbare Risikofaktoren, wie z. B. unvollständige Verschreibungen (41 % der Fehler) oder nichtsinnvolle Abkürzungen in der Verschreibung (24 %), spielten laut Ghaleb et al. eine große Rolle bei MF in pädiatrischen Kliniken [27, 32].

Zu den im Hinblick auf MF genannten Wirkstoffgruppen zählen v. a. Antiinfektiva, Analgetika und auf das Nervensystem gerichtete Wirkstoffe, wie z. B. Sedativa oder Antiepileptika [27, 30]. Sedativa und Antiinfektiva werden wiederum häufig im intensivklinischen Setting eingesetzt, in dem das Risiko für MF generell erhöht ist [30, 34].

Von knapp 1000 Verdachtsfällen, die dem BfArM von den Arzneimittelkommissionen der Heilberufe im Berichtszeitraum 2014–2020 gemeldet worden sind, waren in insgesamt 256 Fällen Kinder betroffen (26 %). Von diesen waren 151 Berichte Meldungen über MF (59 %) und davon wiederum 40 Fälle (26 %) mit einer NW verbunden. In den restlichen 111 Fällen ohne NW wurden in 75 Meldungen (68 %) potenzielle Gefahren (potenzielle MF) für Kinder beschrieben. Dies wird in Abb. 2 veranschaulicht.

Von den 151 vorliegenden Berichten zu MF machten Dosierungsfehler bei Kindern den größten Anteil (66 %) der gemeldeten Fälle aus. Ein großer Anteil davon waren nicht korrekt ausgeführte Arzneimittelzubereitungen durch die Eltern oder andere Angehörige, z. B. Zubereitungsfehler bei der Herstellung von Antibiotikasäften. Diese führen überwiegend zu fehlerhaften Dosierungen. Ein noch größerer Teil, nämlich mehr als 70 % der gemeldeten Dosierungsprobleme, führte neben anderen Szenarien (wie Anwendungsfehlern) zu Krankenhauseinweisungen.

Im ambulanten Setting wurden dem BfArM 70 % der Verdachtsfälle bei Kindern von der Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (AMK) gemeldet. Das spricht dafür, dass in den Apotheken ein überwiegender Anteil dieser Fälle erstmalig entdeckt, gesammelt und weitergeleitet wurde. Die Apotheken nehmen daher bei der Verhinderung von MF bei Kindern eine zentrale Rolle ein.

Von den 105 Berichten (41 %) ohne MF betrafen ca. 16 % (40 Fälle) die versehentliche Einnahme oder Anwendung von Arzneimitteln durch Kinder. Es bezogen sich 28 Fälle (11 %) auf die Nichtadhärenz („treatment noncompliance“), und 14 Fälle (6 %) waren Missbrauchsfälle, die Suizidversuche einschlossen. Das Gesamtbild der AMTS-Meldungen zeigt Abb. 3.

Das Paediatric Drug Information System (PDIS) ist ein webbasiertes pädiatrisches Arzneimittelinformationssystem [38]. Das System ist aus dem 2016 durch das Bundesministerium für Gesundheit geförderten Projekt „Aufbau und Betrieb einer evidenzbasierten Dosisdatenbank und eines Dosishandbuches für Kindermedikamente in Deutschland (PaedDos)“ hervorgegangen [38]. Das PDIS wurde in den letzten Jahren zur Online-Plattform Kinderformularium.de [39] weiterentwickelt, auf die Angehörige von Fachkreisen Zugriff haben. Kinderformularium.de ist eine unabhängige Datenbank für evidenzbasierte Informationen zur Anwendung von Arzneimitteln bei Kindern. Aktuell sind in der Datenbank 420 Monografien aufgenommen. Die Datenbank enthält Informationen zu Zulassungsstatus, Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) Code, Dosierungsempfehlungen, NW, Kontraindikationen, evidenzbasiertem Off-label use, besonderen Hinweisen sowie Literaturreferenzen. Die Daten beruhen auf Primärliteratur, Fachinformationen sowie Leitlinien und werden durch unabhängige Expertinnen und Experten überprüft. Weitere in diesem Kontext relevante UAW-Datenbanken bzw. Informationsportale sind das Kinderformularium.nl [40] und Kindermedika.at [41].

Ferner existiert in der Schweiz eine nationale Datenbank zur Dosierung von Arzneimitteln bei Kindern (SwissPedDose, [42]), mit dem Ziel, die Anwendungssicherheit von Arzneimitteln bei Kindern zu erhöhen. Hierauf kann die deutsche Ärzteschaft ebenfalls zugreifen [43].

Eine weitere nützliche Datenbank mit der Angabe zu altersgerechten Darreichungsformen für Kinder stellt die Arzneimitteldatenbank „Zugelassene Arzneimittel für Kinder“ (ZAK®; [44]) dar. Die ZAK® ist ein Projekt der gemeinnützigen Initiative Arzneimittel für Kinder e. V. (IKAM). Mit dieser Datenbank werden wichtige Informationen aus den Fachinformationen zu Dosierung und Anwendung bereitgestellt.

Des Weiteren wurde eine S2k-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin e. V. (DGKJ) mit dem Titel „Medikamentensicherheit bei Kindernotfällen“ entwickelt und im März 2021 erstveröffentlicht. Beteiligt waren zahlreiche Berufsverbände und Gesellschaften. Die wichtigsten Empfehlungen sind auf S. 4 zusammengefasst [45].

Ein weiteres Instrument zur Vermeidbarkeit von NW und MF stellt die Einbindung pädiatrischer Pharmazeuten dar. Diese waren in den letzten 3 Jahrzehnten an vielen wichtigen Erkenntnissen im Bereich der Arzneimittelsicherheit für Kinder beteiligt [24]. Kinder profitieren besonders von der interdisziplinären Zusammenarbeit zwischen Apothekern und Ärzten, da die klinische Expertise der Kinderärzte mit der Expertise zur Auswahl geeigneter Arzneimittel und v. a. geeigneter Arzneiformen durch die Apotheker verknüpft werden [24, 46].

Wimmer et al. empfehlen zudem, dass Ärzte und Apotheker ihrer Verpflichtung zur Meldung von NW, Off-label use oder bei MF verstärkt nachkommen sollten [33]. Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) hat 2007 zusammen mit der DGKJ einen Leitfaden zur Meldung unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei Kindern veröffentlicht [47]. Dieser Leitfaden beschreibt, warum es dringend notwendig ist, gerade NW bei Kindern zu melden, welche Informationen für die Meldung besonders relevant sind und bei welchen Institutionen gemeldet werden kann.

Darüber hinaus können die Behörden resp. die Pharmakovigilanz selbst direkt Einfluss nehmen. Wie am folgenden Beispiel zu „Otriven gegen Schnupfen 0,025 % Nasentropfen“ gezeigt werden soll, können MF-Meldungen – wie hier durch die Meldungen der Ärzte- und Apothekerschaft gezeigt werden konnte – dazu beitragen, dass auch bei bereits lange etablierten Arzneimitteln neue Entwicklungen zu besser geeigneten Kinder- und Neugeborenenformulierungen möglich werden [48].

Daher verfolgt der vorliegende Beitrag auch die Intention, nachdrücklich zur Meldung von NW- und MF-Verdachtsfällen bei den entsprechenden Stellen aufzurufen [49‐51].