JAK1/JAK2-Inhibition mit Ruxolitinib: positive Effekte auf die Knochenmarksmorphologie

Unter Langzeittherapie mit dem JAK1/JAK2-Inhibitor Ruxolitinib kann bei Patienten mit Myelofibrose zumindest eine Stabilisierung, wenn nicht gar eine Reduktion der Fibrosierung im Knochenmark erreicht werden, wohingegen unter der Langzeittherapie mit Hydroxycarbamid eher eine Verschlechterung zu beobachten ist. Unter einer Langzeittherapie mit dem JAK1/JAK2-Inhibitor Ruxolitinib kann bei Patienten mit Myelofibrose zumindest eine Stabilisierung, wenn nicht gar eine Reduktion der Fibrosierung im Knochenmark erreicht werden, wohingegen unter der Langzeittherapie mit Hydroxycarbamid (Hydroxyurea) eher eine Verschlechterung zu beobachten ist. Dies ergaben die exploratorische Analyse einer Phase-I/II-Studie mit Ruxolitinib und der Vergleich mit einer Kontrollkohorte (Kvasnicka H-M et al., ASCO 2013: #7030, oral presentation). Die exploratorische Analyse lieferte laut Prof. Dr. Hans-Michael Kvasnicka, Frankfurt am Main, den ersten Hinweis darauf, dass die JAK-Inhibitor-Therapie bei Patienten mit Myelofibrose die Fibrosierung im Knochenmark bedeutend verzögern kann. Verbesserte Knochenmarksmorphologie nach 24 und 48 Monaten In die Analyse gingen die Daten von 68 Patienten aus einer Phase-I/II-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Ruxolitinib in der Behandlung von Patienten mit primärer oder sekundärer Myelofibrose ein [1, 2]. Wie Kvasnicka hervorhob, waren die meisten Patienten entsprechend der IPSS-Risikoklassifizierung als „high risk“ oder „intermediate-2“ einzuordnen. Als Kontrollkohorte diente eine vergleichbare Gruppe von insgesamt 41 Patienten aus einer großen, prospektiv erhobenen, multizentrischen Datenbank, die eine Langzeittherapie mit Hydroxycarbamid erhielten. Diese Patientengruppe hatte jedoch eine etwas günstigere Risikoklassifizierung (überwiegend „intermediate-1“ bzw. „low risk“), so Kvasnicka. Die Knochenmarksmorphologie bzw. der Fibrosierungsgrad im Knochenmark wurde von drei unabhängigen Gutachtern für jeden Patienten anhand entsprechender Biopsiepräparate für die Ausgangssituation sowie für die beiden Zeitpunkte 24 und 48 Monate Therapie mit Ruxolitinib bzw. Hydroxycarbamid beurteilt. An einem für die jeweilige Therapie repräsentativen Patientenbeispiel machte Kvasnicka deutlich, welcher Behandlungseffekt zu beobachten war. Unter Ruxolitinib kam es bei einem Patienten mit voll ausgeprägtem Krankheitsbild der Myelofibrose und einer WHO-Grad-3-Fibrosierung des Knochenmarks nach 24 Monaten zu einem Downstaging der Knochenmarksfibrosierung (WHO-Grad 2) und nach 48 Monaten schließlich fast zu einer Normalisierung der Knochenmarksmorphologie. Unter Hydroxycarbamid dagegen ergab sich im Patientenbeispiel weder nach 24 noch nach 48 Monaten eine Reduktion der in der Ausgangssituation festgestellten WHO-Grad-2-Fibrosierung des Knochenmarks, sondern eher eine Verschlechterung. Insgesamt zeigte sich laut Kvasnicka unter der Langzeittherapie mit Ruxolitinib im Gegensatz zur Langzeittherapie mit Hydroxycarbamid eine klare Tendenz für eine Stabilisierung bzw. Verbesserung der Ausgangsbefunde, was einen starken Hinweis darauf gibt, dass Ruxolitinib anders als Hydroxycarbamid die Krankheitsprogression möglicherweise beeinflussen kann. JAK1/JAK2-Inhibition mit Ruxolitinib Basierend auf den Ergebnissen der Phase-III-Studien COMFORT (Controlled Myelofibrosis Study with Oral JAK Inhibitor Treatment) I und II [3, 4] ist Ruxolitinib zugelassen für die Behandlung von krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei Erwachsenen mit primärer Myelofibrose, Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose oder Post-Essentieller-Thrombozythämie-Myelofibrose. Die Rationale für den Einsatz des JAK1/JAK2-Inhibitors zur Behandlung der Myelofibrose sind Störungen des JAK-STAT-Signalwegs durch verschiedene Mechanismen, wie z.B. aktivierende Mutationen. Diese Störungen führen zu einer Hyperaktivierung des für die Hämatopoese, aber auch die Immunfunktion wichtigen Signalwegs, mit in der Folge vermehrter Zellproliferation, Zelldifferenzierung und Zytokinproduktion. Ruxolitinib inhibiert JAK1 und JAK2 und kann so regulierend auf die gestörte Signaltransduktion wirken. Literatur 1. Srdan Verstovsek et al., N Engl J Med 2010, 363: 1117–1127 2. Srdan Verstovsek et al., Blood 2012, 120: 1202–1209 3. Harrison C et al., 2012, N Engl J Med 366: 787–798 4. Verstovsek S et al., 2012, N Engl J Med 366: 799–807 Abkürzungsauflösungen: IPSS=International Prognostic Scoring System; JAK=Januskinase; STAT=Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription; WHO=World Health Organization Weitere Beiträge finden Sie in unserem Dossier ASCO 2013

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