FGFR-Anomalien beim Blasenkarzinom gezielt mit Erdafitinib angreifen

In der Zweitlinientherapie des metastasierten oder inoperablen Urothelkarzinoms tun sich weitere interessante Optionen auf: In einer internationalen Phase-II-Studie imponierte der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Erdafitinib bei Blasenkarzinompatienten mit Mutationen im Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR) durch eine hohe Aktivität bei gleichzeitig guter Verträglichkeit. Mit Platin vorbehandelte Patienten mit Harnblasenkarzinomen haben trotz Zweitlinientherapie mit einem Taxan oder Vinflunin eine schlechte Prognose: Die Ansprechrate liegt bei nur ca. 10%, das Gesamtüberleben bei sieben bis neun Monaten, erinnerte Prof. Dr. Arlene Siefker-Radke, MD Anderson Cancer Center, Houston, USA, beim ASCO-Kongress. Die immunonkologische Therapie erwies sich mit doppelt so hohen Responseraten und einem Gesamtüberleben von rund zehn Monaten als Fortschritt. Allerdings profitieren nicht alle Patienten: Insbesondere Patienten mit einem Urothhelkarzinom vom Subtyp Luminal I sind laut Siefker-Radke immunologisch „kalt“ und sprechen nur wenig auf Checkpointblocker an. Weitere Therapieoptionen werden daher dringend benötigt. Ein möglicher Ansatz sind molekular zielgerichtete Substanzen: So sind genetische Anomalien im FGFR beim metastasierten Harnblasenkarzinom mit einer Inzidenz von 15-20% und insbesondere bei Tumoren des oberen Harntrakts mit 37% häufig. Hier bietet sich der pan-FGFR-Inhibitor Erdafitinib an, der nach oraler Aufnahme in Lysosomen aufgenommen und von hier nach und nach in die Zelle freigesetzt wird. Dies könnte laut Siefker-Radke zu seiner lang anhaltenden Wirksamkeit beitragen. Erste Daten weisen bereits auf eine vielversprechende Effektivität des TKI beim metastasierten und inoperablen Urothelkarzinom mit FGFR-Anomalien hin [1]. Hohe Tumorkontrollrate von 80% Nach Ermittlung der optimalen Dosierung von 8 mg täglich (Hochtitration bis auf 9 mg möglich) wurde Erdafitinib im Rahmen einer Phase-II-Studie bei insgesamt 99 Urothelkarzinom-Patienten entweder mit Progress nach mindestens einer vorausgegangenen Chemotherapie oder mit Cisplatin-Unverträglichkeit geprüft. Primärer Endpunkt war die Ansprechrate. „Mit einer Gesamtresponserate von 40,4%, davon drei komplette Remissionen, erreichte die Studie ihren primären Endpunkt“, berichtete Siefker-Radke. Weitere 39,4% der Patienten sprachen mit einer Tumorstabilisierung an. Die Remissionen traten schnell, nach median 1,4 Monaten, ein und blieben über median 5,6 Monate bestehen. Siefker-Radke wies darauf hin, dass chemonaive und vorbehandelte Patienten ebenso wie Patienten mit oder ohne viszerale Metastasen vergleichbar gut ansprachen. 21,2% der Teilnehmer werden nach elfmonatigem Follow-up weiterhin behandelt. Das progressionsfreie Überleben beträgt median 5,5 Monate, das Gesamtüberleben median 13,8 Monate. Gutes Ansprechen auch bei wenig immunsensitiven Patienten In einer exploratorischen Analyse wurde das Ansprechen der 22 zuvor mit Checkpointblockern behandelten Patienten evaluiert. Nur einer von ihnen (5%) hatte auf die immunonkologische Therapie angesprochen. Unter der Therapie mit Erdafitinib lag die Responserate dagegen bei 59%. Erdafitinib wurde zudem gut vertragen: Die meisten Nebenwirkungen waren leicht (Grad 1-2); unerwünschte Ereignisse vom Grad 4-5 wurden nicht dokumentiert. Häufigste Nebenwirkungen (alle Grade) waren Hyperphosphatämie (73%), Hautreaktionen (49%), und Nagelveränderungen (52%). Sie führten jedoch selten zu Therapieabbrüchen und konnten meist mittels supportiver Maßnahmen, Dosismodifikationen oder Therapiepausen gut kontrolliert werden. Eine typische Nebenwirkung von Inhibitoren des MAP-Kinase-Wegs sind laut Siefker-Radke zentrale seröse Retinopathien, die bei 21 Studienteilnehmern auftraten. Nur bei dreien musste der TKI deswegen abgesetzt werden. Auf Basis der Phase-II-Daten wurde Erdafitinib im März 2018 von der Federal Drug Administration der „Breakthrough Therapy Designation Status“ zuerkannt. Der TKI wird jetzt in der Phase-III-Studie THOR mit einer Chemotherapie oder mit Pembrolizumab verglichen. Außerdem läuft eine Studie der Phase Ib/II mit Erdafitinib in Kombination mit einem PD-1-Inhibitor. „Auch beim Blasenkarzinom sind wir somit auf dem Weg zu einer personalisierten Therapie“, erklärte Siefker-Radke abschließend. basierend auf: Siefker-Radke AO et al.: First results from the primary analysis population of the phase 2 study of erdafitinib (ERDA; JNJ-42756493) in patients (pts) with metastatic or unresectable urothelial carcinoma (mUC) and FGFR alterations (FGFRalt). Abstr. 4503. ASCO Annual Meeting 2018, 1.-5.6.2018, Chicago. Weitere Berichte finden Sie in unserem ASCO-Kongressdossier: Empfehlung der Redaktion ASCO 2018 Kongressdossier zum Annual Meeting der American Society of Clinical Oncology Berichte vom Annual Meeting der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2018 finden Sie in diesem Dossier. Darunter: Beim HR-positiven Mammakarzinom kann oft auf eine Chemo und beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom auf eine Nephrektomie verzichtet werden.

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