Die Rolle der Genetik bei Ataxien im Erwachsenenalter: Neue Erkenntnisse aus der SPORTAX-Kohorte

Der Begriff „Ataxie“ bezeichnet eine Störung der Bewegungskoordination und stellt das Leitsymptom einer heterogenen Gruppe neurodegenerativer Erkrankungen dar, die unter dem Sammelbegriff „Ataxien“ zusammengefasst werden. Neurodegenerative Ataxien sind in den meisten Fällen genetisch bedingt. Ihre Diagnostik gestaltet sich häufig komplex, da diesen Erkrankungen eine Vielzahl unterschiedlicher Gene und Mutationstypen zugrunde liegt. Das Alter bei Krankheitsbeginn und der in der Familie erkennbare Vererbungsmodus gehören zu den wichtigsten klinischen Parametern, die bei der Auswahl der genetischen Testung berücksichtigt werden.

Bei Patient*innen mit Krankheitsbeginn jenseits des 40. Lebensjahres ist die Familienanamnese häufig unauffällig. Trotz umfassender genetischer Untersuchungen blieb die Ursache der Ataxie in vielen dieser Fälle bis vor Kurzem ungeklärt. Für dieses klinische Szenario wurde der Begriff „sporadic adult-onset ataxia“ (SAOA) geprägt. Eine wichtige Differenzialdiagnose der SAOA stellt die Multisystematrophie vom zerebellären Typ (MSA-C) dar – eine nicht genetische, rasch progrediente und prognostisch ungünstige Erkrankung. Neben einem progredienten zerebellären Syndrom treten bei MSA‑C typischerweise auch schwere autonome Funktionsstörungen auf, insbesondere orthostatische Hypotonie und/oder Blasenentleerungsstörungen. Frühere Studien zeigten, dass bis zu 25 % der SAOA-Patient*innen im Verlauf eine autonome Dysfunktion entwickeln und damit die diagnostischen Kriterien einer MSA‑C erfüllen.

Im Originalartikel von Bejer et al. werden Ergebnisse einer groß angelegten Untersuchung von SAOA-Patient*innen aus dem prospektiven Register SPORTAX vorgestellt. Aufbauend auf aktuellen genetischen Erkenntnissen wurden in dieser Kohorte sowohl eine Ganzexomsequenzierung als auch gezielte Analysen kürzlich beschriebener Repeat-Expansionserkrankungen durchgeführt.

Bei 85 von 377 SAOA-Patient*innen (22,5 %) konnte eine ursächliche genetische Veränderung identifiziert werden. Am häufigsten wurden die FGF14-Ataxie und die RFC1-Ataxie diagnostiziert. Die FGF14-Ataxie (auch als spinozerebelläre Ataxie Typ 27B bekannt) wird durch eine heterozygote Expansion eines Guanin-Adenin-Adenin (GAA) Trinukleotids im FGF14-Gen verursacht. Die RFC1-Ataxie, auch unter dem Akronym CANVAS („cerebellar ataxia, neuropathy and vestibular areflexia syndrome“) bekannt, beruht auf homozygoten Pentanukleotidexpansionen im RFC1-Gen. Für die Diagnosestellung beider Erkrankungen ist eine gezielte molekulargenetische Testung mittels PCR-basierter Verfahren oder moderner Long-Read-Sequenzierung erforderlich.

Bemerkenswert ist, dass 18 der 85 genetisch gesicherten Fälle klinisch nach den Gilman-Kriterien als MSA‑C eingestuft worden waren. Dies entspricht einem Anteil von 12,2 % (18/148) genetisch geklärter Fälle unter den klinisch diagnostizierten MSA-C-Fällen im SPORTAX-Register. Patient*innen mit klinischer MSA-C-Diagnose und genetischem Nachweis einer FGF14- oder RFC1-Ataxie zeigten eine ähnlich rasche Krankheitsprogression wie bei der MSA‑C, jedoch niedrigere Plasmaspiegel von Neurofilament-Leichtketten – einem Surrogatmarker für Neurodegeneration. Dieser Befund spricht dafür, dass es sich bei diesen Fällen um sogenannte „MSA-C-Mimics“ handelt.