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21.10.2018 | Original Article | Ausgabe 4/2018

neurogenetics 4/2018

Ataxia telangiectasia alters the ApoB and reelin pathway

Zeitschrift:
neurogenetics > Ausgabe 4/2018
Autoren:
Júlia Canet-Pons, Ralf Schubert, Ruth Pia Duecker, Roland Schrewe, Sandra Wölke, Matthias Kieslich, Martina Schnölzer, Andreas Chiocchetti, Georg Auburger, Stefan Zielen, Uwe Warnken
Wichtige Hinweise

Electronic supplementary material

The online version of this article (https://​doi.​org/​10.​1007/​s10048-018-0557-5) contains supplementary material, which is available to authorized users.
Stefan Zielen and Uwe Warnken contributed equally to this work.

Abstract

Autosomal recessive ataxia telangiectasia (A-T) is characterized by radiosensitivity, immunodeficiency, and cerebellar neurodegeneration. A-T is caused by inactivating mutations in the ataxia telangiectasiamutated (ATM) gene, a serine-threonine protein kinase involved in DNA damage response and excitatory neurotransmission. The selective vulnerability of cerebellar Purkinje neurons (PN) to A-T is not well understood. Employing global proteomic profiling of cerebrospinal fluid from patients at ages around 15 years, we detected reduced calbindin, reelin, cerebellin-1, cerebellin-3, protocadherin fat 2, sempahorin 7A, and increased apolipoprotein B and J peptides. Bioinformatic enrichment was observed for pathways of lipoproteins, endocytosis, extracellular matrix receptor interaction, peptidase activity, adhesion, calcium binding, and complement immunity. This seemed important since secretion of reelin from glutamatergic afferent axons is crucial for PN lipoprotein receptor endocytosis and lipid signaling. Reelin expression is downregulated by irradiation and reelin/ApoB mutations are known causes of ataxia. Validation efforts in 2-month-old Atm−/− mice before onset of motor deficits confirmed cerebellar transcript reductions for reelin receptors Apoer2/Vldlr with increases for their ligands Apoe/Apoh and cholesterol 24-hydroxylase Cyp46a1. Concomitant dysregulations were found for Vglut2/Sema7a as climbing fiber markers, glutamate receptors like Grin2b, and calcium homeostasis factors (Atp2b2, Calb1, Itpr1), while factors involved in DNA damage, oxidative stress, neuroinflammation, and cell adhesion were normal at this stage. Quantitative immunoblots confirmed ApoB and ApoJ increases and VLDLR reduction in cerebellar tissue at the age of 2 months. These findings show that ApoB excess and reelin signaling deficits reflect the neurodegeneration in A-T in a sensitive and specific way. As extracellular factors, apolipoproteins and their cargo such as vitamin E may be useful for neuroprotective interventions.

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Suppl. Table 1 Linear interaction model of protein label-free quantitation values from CSF and age in patients with A-T (n = 11) vs. control individuals (n = 9). (DOCX 20 kb)
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Suppl. Table 2 Biomathematical analysis of pathway enrichments among the molecular dysregulations in the CSF proteome of the 3 oldest A-T patients. (XLS 44 kb)
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Literatur
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