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Autoantikörper gegen das „immunoglobulin-like cell adhesion molecule 5“ (IgLON5), ein neuronales und oligodendrozytäres Oberflächenprotein, wurden erstmals im Jahr 2014 bei Patient*innen mit einer Kombination von Schlafstörungen, Gangunsicherheit und Hirnstammsymptomen beschrieben [1]. Mit der breiteren Verfügbarkeit diagnostischer Testverfahren wurden in den letzten 10 Jahren weitere Manifestationsformen beschrieben und der Begriff Anti-IgLON5-Erkrankung geprägt [2‐4]. Bei der Anti-IgLON5-Erkrankung handelt es sich um eine seltene antikörper-vermittelte neurologische Erkrankung und einen Subtyp der autoimmunen Enzephalitis. Das klinische Bild ist heterogen und kann auch einer primär neurodegenerativen Erkrankung ähneln. Neuropathologische Befunde deuten auf frühe inflammatorische Veränderungen hin, während es im Verlauf zu einer Tauopathie mit typischer Verteilung in der hypothalamischen Region und im Hirnstamm kommt [5]. Aktuelle Studien aus internationalen retrospektiven Kohorten deuten darauf hin, dass eine frühzeitige Immuntherapie das Fortschreiten der sekundären Tauopathie möglicherweise verhindern kann [4, 6]. Damit wird die Erkrankung ein Modellfall für die Frage, inwieweit immunologische Prozesse Tauopathie antreiben und ob rechtzeitige therapeutische Interventionen die Entwicklung von progredienten und irreversiblen Defiziten aufhalten können.
Demografie
Angesichts der Seltenheit der Erkrankung liegen bislang keine populationsbasierten Daten zur Inzidenz und Prävalenz der Anti-IgLON5-Erkrankung vor. Es gibt jedoch Hinweise dafür, dass es sich nach der NMDA-Rezeptor- (NMDA: N‑Methyl-D-Aspartat) und LGI1-Enzephalitis (LGI1: „leucine-rich glioma-inactivated 1“) um die dritthäufigste Autoimmunenzephalitis handeln könnte [7, 8]. Betroffen sind überwiegend Erwachsene in der zweiten Lebenshälfte mit einem medianen Erkrankungsalter zwischen 60 und 69 Jahren [3, 6, 7, 9]. Der bislang jüngste berichtete Fall betraf einen 33-jährigen Patienten aus China [9]. Eine eindeutige Geschlechterprädominanz ließ sich nicht beobachten [3, 7].
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Zwischen Erstmanifestation der Erkrankung und Diagnose liegen 2–4 Jahre [4, 10], und bis zur Diagnosestellung waren bisher im Schnitt 4 verschiedene Arztkontakte erforderlich, darunter 2 in der Neurologie [4]. Eine erhöhte Awareness für Kardinalsymptome sowie eine niederschwellige Testung sind daher dringend erforderlich.
Klinik
Die heterogene klinische Symptomatik mit der daraus resultierenden Vielzahl an Differenzialdiagnosen bzw. klinischen „Masken“ (beispielsweise Myasthenia gravis, progressive supranukleäre Blickparese (PSP), hyperkinetische extrapyramidale Syndrome, Demenz, amyotrophe Lateralsklerose (ALS)) ist vermutlich für die verzögerte Diagnosestellung entscheidend [4, 11]. In einer großen spanischen Kohorte gaben 98 Patient*innen mit Anti-IgLON5-Erkrankung an, zunächst aufgrund von Dysphagie und anderen bulbären Symptomen (23 %), Gangproblemen (20 %), Bewegungsstörungen (18 %), Schlafstörungen (15 %) oder kognitiven Einschränkungen (13 %) ärztliche Hilfe aufgesucht zu haben [7]. Dabei ist zu betonen, dass in den meisten Fällen eine Kombination an Symptomen vorliegt [4, 7]. Einen Überblick über wichtige Symptome im Rahmen der Anti-IgLON5-Erkrankung (und mögliche differenzialdiagnostische Phänotypen) bietet Abb. 1.
Abb. 1
Klinische Präsentation und mögliche differenzialdiagnostische Phänotypen der Anti-IgLON5-Erkrankung (IgLON5: immunoglobulin-like cell adhesion molecule 5). (Adaptiert und modifiziert nach [12], lizensiert unter CC-BY 4.0, https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)
Ungefähr 1/3 der Betroffenen mit Anti-IgLON5-Erkrankung erlebt einen subakuten Verlauf mit substanzieller neurologischer Funktionseinschränkung innerhalb von weniger als 3 Monaten [4, 7]. Bei bis zu 50 % kommt es während des Krankheitsverlaufs zu schubartigen Exazerbationen mit Verschlechterung bestehender oder Manifestation neuer klinischer Symptome [4]. Im Gegensatz zu anderen Autoimmunenzephalitiden gibt es keine Hinweise für eine Assoziation der Anti-IgLON5-Erkrankung mit Malignomen [4, 13].
Diagnostik
Labor
Anti-IgLON5-IgG können in Serum und Liquor mittels eines zellbasierten Assays nachgewiesen werden. Diese kommen bei etwa 10 % nur im Serum vor [4, 7]. Die Erkrankung ist mit den humanen Leukozytenantigenen (HLA) HLA-DRB1*10:01 und HLA-DQB1*05:01 assoziiert, und Personen mit beiden genetischen Merkmalen haben ein etwa 50-fach erhöhtes Risiko, zu erkranken [14]. Insbesondere zu Beginn der Erkrankung finden sich bei 20–30 % milde inflammatorische Liquorveränderungen in Form einer Pleozytose, in etwas weniger als der Hälfte der Fälle liegen eine Blut-Hirn-Schrankenstörung bzw. eine Liquorproteinerhöhung vor. Oligoklonale Banden lassen sich in etwa 15 % isoliert im Liquor nachweisen [4, 7]. Eine intrathekale IgG-, IgM- oder IgA-Synthese zeigt sich selten. Im Rahmen von Studien wurde die Bedeutung von Neurofilamentleichtketten (NfL) und glialem fibrillärem saurem Protein (GFAP) im Serum bei der Anti-IgLON5-Erkrankung untersucht. Als Marker des neuroaxonalen Zelluntergangs korrelierte NfL negativ mit der Liquorzellzahl, und erhöhte Werte waren mit einem schlechteren klinischen Outcome assoziiert. Bei chronischem Krankheitsverlauf und polysymptomatischem Erscheinungsbild war GFAP, als Marker einer astrozytären Schädigung, signifikant erhöht [4]. Diese Befunde unterstützen die auf neuropathologischen Befunden beruhende Hypothese, dass die Erkrankung zunächst von einer entzündlichen Phase (mit Liquorpleozytose) geprägt ist, gefolgt von einer Tau-Akkumulation mit sekundärer Neurodegeneration (NfL- und GFAP-Erhöhung).
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Infobox Internationaler Konsensus zur Diagnose der Anti-IgLON5-Erkrankung
1.
Klinische Symptome vereinbar mit der Anti-IgLON5-Erkrankung nach dem internationalen Konsensusmanuskript von Gaig et al. [15]
2.
Nachweis von Anti-IgLON5-IgG im Serum („cut off“ > 1:10) oder Liquor („cut off“ > 1:1) im zellbasierten Assay
„IgLON5 composite score“
Der „IgLON5 composite score“ (ICS, Tab. 1) wurde entwickelt, um den Schweregrad der Erkrankung besser vergleichen zu können. Er besteht aus 17 Symptomen in 5 klinischen Domänen, welche mit unterschiedlicher Punktzahl auf einer Skala von 0–69 Punkten gewichtet werden. Der ICS korreliert mit der modifizierten Rankin-Skala (mRS) und zeigt eine hohe Retest- und Interraterreliabilität (Intraklassenkorrelation ICC 0,997 bzw. 0,973, [15]). In der retrospektiven Anwendung des Scores an einer großen französischen Kohorte waren höhere totale und insbesondere bulbäre Scores bei der Diagnosestellung mit einer erhöhten Sterblichkeit assoziiert [16].
Tab. 1
„IgLON5 composite score“. (Nach [15], deutsche Übersetzung des englischen Originals)
Autoantikörper gegen IgLON5 wurden erstmals im Jahr 2014 bei Patient*innen mit Schlafstörungen beschrieben. Die häufigsten Auffälligkeiten in der Polysomnographie betreffen eine abnorme Einschlafphase mit undifferenzierten Non-REM-Schlafphasen (REM: Rapid Eye Movement), die mit Vokalisationen sowie einfachen, scheinbar zielgerichteten Bewegungen einhergehen und sich bei kontinuierlichem Schlaf im Laufe der Nacht zunehmend normalisieren. Darüber hinaus treten im weiteren Verlauf REM-Schlaf-Verhaltensstörungen sowie Episoden mit Stridor und obstruktiver Schlafapnoe auf [7, 17]. Schlafbezogene Lautäußerungen, Bewegungen und Atemstörungen lassen sich bei nahezu allen Betroffenen mit Anti-IgLON5-Erkrankung fremdanamnestisch erfragen. Bei Nachweis einer Anti-IgLON5-Erkrankung ist die Durchführung einer Polysomnographie obligat.
Bildgebung
Die meist im Rahmen der Routinediagnostik durchgeführte Magnetresonanztomographie des Schädels ist bei der Anti-IgLON5-Erkrankung überwiegend unauffällig oder zeigt unspezifische Veränderungen [1, 3, 7]. In einer volumetrischen Analyse (n = 113) wurde bei Betroffenen mit Anti-IgLON5-Erkrankung im Vergleich zu gesunden Kontrollen eine spezifische Atrophie des Hirnstamms sowie des Hypothalamus, Nucleus accumbens, Hippocampus, Thalamus und der Basalganglien nachgewiesen. Eine Atrophie im Bereich der Basalganglien zeigte sich häufiger bei Bewegungsstörungen, eine Atrophie des Hippocampus und Thalamus eher bei kognitiven Störungen [10].
In experimentellen Studien mit kleinen Fallzahlen (n = 4–10) konnte mittels Positronenemissionstomographie (PET)-Computertomographie eine vermehrte Anreicherung von Tau-Tracern ([18F]PI-2620-Tau bzw. Florzolotau) in Hirnstamm, Kleinhirn, Nucleus caudatum und Putamen in vivo gezeigt werden (Abb. 2; [18, 19]). In einer longitudinalen Untersuchung zeigte sich nach 28 Monaten trotz Immuntherapie eine gesteigerte Traceraufnahme im Bereich der Medulla oblongata mit Assoziation zum klinischen Verlauf [18]. Kasuistisch wurden bei der Anti-IgLON5-Erkrankung mittels FDG-PET (FDG: Fluordesoxyglukose) ein relativer Hypermetabolismus in primär sensomotorischen Kortexarealen, den Basalganglien und dem Kleinhirn sowie ein relativer Hypometabolismus in anderen kortikalen Arealen nachgewiesen. In einer Kontrollbildgebung nach Immuntherapie zeigten sich die metabolischen Veränderungen teilweise zurückgebildet [20]. In einer TSPO-PET (TSPO: Translokatorprotein) konnte eine signifikante leptomeningeale Mikrogliaaktivierung dargestellt werden, die als möglicher Hinweis auf eine inflammatorische Aktivität gewertet werden könnte [21]. Weitere Fallberichte dokumentieren Veränderungen im dopaminergen System via Einzelphotonenemissionscomputertomographie (SPECT) bei Anti-IgLON5-Erkrankten [22‐24].
Abb. 2
Tau-Positronenemissionstomographie (PET) mit [18F]PI-2620 in 2 Patienten mit Anti-IgLON5- Erkrankung (IgLON5: immunoglobulin-like cell adhesion molecule 5). Beide Patienten erhielten ein dynamisches Tau-PET mit [18F]PI-2620 über 90 min. Im Rahmen einer kinetischen Modellierung wurden Bindungspotenzial-Maps mit dem „simplified reference tissue model 2“ (SRTM2) erstellt. Anschließend wurden z‑Abweichungskarten im Vergleich zu gesunden Kontrollen berechnet. Beide Patienten zeigen einen deutlichen Tracer-Uptake am Übergang von Pons zur Medulla
Als neuronales Zelladhäsionsmolekül hat IgLON5 wichtige Funktionen im „neuronal pathfinding“ und der Synaptogenese [1, 25]. Experimentelle Studien konnten zeigen, dass Anti-IgLON5-IgG die Zytoskelettorganisation in kultivierten Rattenhippocampusneuronen verändert, was zu sekundären neurodegenerativen Prozessen führt [26]. In den wenigen In-vivo-Modellen des passiven Transfers konnte das vollständige klinische Bild der Anti-IgLON5-Erkrankung bislang nicht reproduziert werden. Mäuse, die Anti-IgLON5-IgG erhielten, entwickelten jedoch Gedächtnisstörungen, ein ängstliches Verhalten [27] und Bewegungsstörungen [28]. Zudem zeigte sich 3 Monate nach der Antikörperinjektion eine Erhöhung von phosphoryliertem Tau [28].
Neuropathologische Untersuchungen am Menschen zeigten bei der Anti-IgLON5-Erkrankung neurodegenerative Veränderungen, assoziiert mit einer Akkumulation von hyperphosphoryliertem Tau, einem mikrotubuliassoziierten Protein, in Form von fibrillären „tangles“ und „pretangles“ aus 3R- und 4R-Tau-Isoformen. Im Gegensatz zu anderen Tauopathien, wie der Alzheimerdemenz oder der chronisch-traumatischen Enzephalopathie, ist die Tauopathie bei der Anti-IgLON5-Erkrankung in Hypothalamus und Hirnstamm mit Schwerpunkt im Tegmentum lokalisiert. Eine ähnliche Verteilung im Hirnstamm findet sich auch bei der PSP, dort jedoch in Form einer astroglialen 4R-Tau-Akkumulierung [1, 5, 7, 29]. Bei Patient*innen mit sehr kurzer Erkrankungsdauer (Median < 1 Jahr) konnten trotz mild-moderater neurodegenerativer Veränderungen nahezu keine Tau-Ablagerungen im Hirnstamm nachgewiesen werden. Interessanterweise konnten in einigen Fällen mit kurzer Krankheitsdauer und ohne nachweisbare Tauopathie Anti-IGLON5-IgG4 auf den neuronalen Zellmembranen in Tegmentum, Olivenkern und im zerebellaren Kortex nachgewiesen werden. Die Neuronen erschienen in diesen Bereichen erhalten und zeigten keine verringerte IgLON5-Immunreaktivität. Im Hirnstamm zeigten sich vermehrt MHC-Klasse-I-Moleküle (MHC: Major Histocompatibility Complex) und CD8-/Granzym-B-positive zytotoxische T‑Zellen [5]. Abb. 3 zeigt repräsentative neuropathologische Bilder der Veränderungen bei Anti-IgLON5-Erkankung.
Abb. 3
Immunhistochemische Färbung für phosphoryliertes Tau (AT8) auf Höhe des periaquäduktalen Graus (PAG) mit Nachweis neurofibrillärer „tangles“ und „pretangles“. SN Substantia nigra
Weder zur Akutbehandlung noch zur Langzeittherapie der Anti-IgLON5-Erkrankung liegen prospektive Daten vor. In den retrospektiv erhobenen multizentrischen Daten der IgLON5-Kohorte des deutschen Netzwerks zur Erforschung der autoimmunen Enzephalitis (German Network for Research on Autoimmune Encephalitis [GENERATE]) kam es bei etwa der Hälfte der Betroffenen zu schubähnlichen Verschlechterungen. Von diesen erhielten 41 % eine Behandlung mit i.v. Methylprednisolon, 26 % mit i.v. Immunglobulin G (IVIG), 4 % mit Plasmaaustauschverfahren und 30 % eine Kombination der genannten Therapien. Insgesamt kam es bei 41 % der Betroffenen zu einer klinischen Verbesserung. Eine frühzeitige Therapieeinleitung innerhalb der ersten 6 Wochen nach einer Verschlechterung erwies sich als entscheidender prognostischer Marker für ein positives Therapieansprechen (90 % Sensitivität, 94 % Spezifität, AUC[ROC] = 0,859, [4]). In einer retrospektiven Auswertung der multizentrischen Kohorte der Anti-IgLON5-Disease Study Group (n = 107) erhielten 77 % eine Langzeitimmuntherapie, am häufigsten mit Rituximab oder wiederholten IVIG-Gaben. Seltener erfolgten wiederholte i.v. Gaben von Glukokortikoiden, eine orale Glukokortikoidbehandlung, wiederholte Plasmapheresen, die Gabe von Azathioprin oder Cyclophosphamid. Häufig wurden unterschiedliche Therapieverfahren (z. B. Rituximab und wiederholte IVIG-Gaben) miteinander kombiniert. Der frühe Beginn einer Immuntherapie innerhalb des ersten Jahres nach Krankheitsbeginn und insbesondere die frühe Gabe von IVIG waren mit einer geringeren Behinderung (seltenerer Anstieg um einen Punkt auf der mRS im Beobachtungsintervall) und einem längeren Überleben assoziiert [6]. Diese klinischen Beobachtungen stützen die neuropathologische Hypothese einer frühen inflammatorischen Krankheitsphase mit gutem Ansprechen auf eine Immuntherapie, gefolgt von einem späteren Übergang zu einem entzündungsunabhängigen, neurodegenerativen Stadium.
Outcome
Die Anti-IgLON5-Erkrankung verläuft progredient und ist mit einer hohen Letalität verbunden [4, 6]. In der Kohorte der Anti-IgLON5-Disease Study Group lag der mRS bei Diagnosestellung im Median bei 3, gleichzusetzen mit einer mittelgradigen Beeinträchtigung und Hilfebedarf im Alltag. Im Laufe der Beobachtungsdauer (Median 5,5 Jahre) nahm der mRS um 1 Punkt zu und entsprach somit einer höhergradigen Beeinträchtigung mit Hilfsbedürftigkeit bei Körperpflege oder Fortbewegung. Während der Beobachtungszeit benötigte nahezu die Hälfte der Betroffenen eine nächtliche oder kontinuierliche Atmungsunterstützung, 1/5 wurde tracheotomiert und etwas weniger benötigten eine parenterale Ernährung. Nach einer medianen Krankheitsdauer von etwa 5 Jahren verstarben 41 %, wobei mindestens 2/3 der Todesfälle direkt auf die Erkrankung zurückzuführen waren (Aspirationspneumonie, zentrale Atemregulationsstörung, Komplikationen nach Sturz). Eine mechanische Beatmung, das Alter, der Anti-IgLON5-IgG-Titer oder der HLA-Status waren nicht mit einem erhöhten Sterberisiko assoziiert [6]. Wichtig ist bei Stridor, zentraler Hypoventilation und Aspirationsrisiko eine rechtzeitige Tracheotomie.
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Zusammenfassung
Die Anti-IgLON5-Erkrankung (IgLON5: immunoglobulin-like cell adhesion molecule 5) ist eine seltene neurologische Erkrankung mit vielgestaltiger klinischer Symptomatik. Es kombinieren sich eine bulbäre Dysfunktion, Bewegungsstörungen, Schlafstörungen, zentrale Hypoventilation, kognitive Defizite und/oder neuromuskuläre Symptome. Bei etwa 1/3 der Betroffenen manifestiert sich die Erkrankung mit einem subakuten Verlauf. Die Diagnose wird über den Nachweis von Anti-IgLON5-IgG im zellbasierten Assay aus Serum oder Liquor gesichert. Neuropathologische Befunde deuten auf frühe inflammatorische Veränderungen hin, während es im Verlauf zu einer Tauopathie in Hypothalamus und Hirnstamm kommt. Der frühe Beginn einer Immuntherapie ist mit einer geringeren Behinderung und einer verlängerten Überlebenszeit assoziiert. Angesichts der Seltenheit der Erkrankung sind die Vorstellung in spezialisierten Zentren und der Einschluss in Patientenregister (z. B. GENERATE) von großer Bedeutung, um die Datenlage zu verbessern und die Versorgung zu optimieren. Prospektive klinische Studien sind notwendig, um eine wirksame Immuntherapiestrategie zu etablieren.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
A. -K. Kogel erhielt Forschungsförderung der Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum (FORUM). T. Grüter erhielt Vortragshonorare von CSL Behring, Novartis und Roche und Unterstützung bei Fortbildungen von Sanofi, Novartis und Teva ohne Bezug zu dieser Arbeit.E. Gelpi gibt an, dass keine Interessenskonflikte bestehen. H. Theis erhielt Unterstützung durch das Cologne Clinician Scientist Programm (CCSP) der Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln und die Deutsche Forschungsgemeinschaft (Projektnummer 413543196). I. Ayzenberg erhielt Reisestipendien von Alexion, BMS, Horizon, Roche, Biogen Idec und der Guthy-Jackson Charitable Foundation, hat in wissenschaftlichen Beiräten für Merck, Roche, Alexion, Horizon und Sanofi mitgewirkt und Forschungsunterstützung von Diamed und Roche erhalten, alle ohne Bezug zu dieser Arbeit.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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Hinweis des Verlags
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Ein Therapiebeginn mit einer hochwirksamen MS-Arznei verspricht besonders guten Schutz vor neuen Schüben und der Krankheitsprogression. Mit knapp über 50 Jahren zeigten sich in einer Registeranalyse aber keine Vorteile mehr gegenüber einer moderat wirksamen Behandlung.
Das Risiko einer Demenz scheint bei Schwerhörigkeit zu steigen, unabhängig davon, wo der Schaden liegt. Darauf deuten die Ergebnisse einer Studie zur Schalleitungsschwerhörigkeit hin.
Medizinischen Rat von Chatbots auf der Basis sogenannter künstlicher Intelligenz haben laut Umfragen bereits knapp die Hälfte aller Erwachsenen schon einmal eingeholt. Welche Chancen und Risiken birgt das?
Wer insgesamt zuversichtlicher aufs Leben blickt, trägt ein geringeres Risiko, später einmal an Demenz zu erkranken als pessimistischere Zeitgenossen. Dafür sprechen zumindest Ergebnisse einer Längsschnittdatenanalyse aus den USA. Ob mehr Optimismus allerdings tatsächlich einer Demenz vorbeugt, bleibt unklar.
