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25.05.2019 | Original Article | Ausgabe 2/2019

International Journal of Hematology 2/2019

Binimetinib, a novel MEK1/2 inhibitor, exerts anti-leukemic effects under inactive status of PI3Kinase/Akt pathway

Zeitschrift:
International Journal of Hematology > Ausgabe 2/2019
Autoren:
Kanae Sakakibara, Takayuki Tsujioka, Jun-ichiro Kida, Nami Kurozumi, Takako Nakahara, Shin-ichiro Suemori, Akira Kitanaka, Yujiro Arao, Kaoru Tohyama
Wichtige Hinweise

Electronic supplementary material

The online version of this article (https://​doi.​org/​10.​1007/​s12185-019-02667-1) contains supplementary material, which is available to authorized users.

Publisher's Note

Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

Abstract

A MEK1/2 inhibitor, binimetinib is promising as a therapeutic agent for malignant melanoma with N-RAS mutation. We examined in vitro effects of binimetinib on 10 human myeloid/lymphoid leukemia cell lines, and found that three of five cell lines with N-RAS mutation and one of five without N-RAS mutation were responsive to treatment with binimetinib. Binimetinib inhibited cell growth mainly by inducing G1 arrest and this action mechanism was assisted by gene set enrichment analysis. To identify signaling pathways associated with binimetinib response, we examined the status of MAP kinase/ERK and PI3Kinase/Akt pathways. The basal levels of phosphorylated ERK and Akt varied between the cell lines, and the amounts of phosphorylated ERK and Akt appeared to be reciprocal of each other. Interestingly, most of the binimetinib-resistant cell lines revealed strong Akt phosphorylation compared with binimetinib-sensitive ones. The effect of binimetinib may not be predicted by the presence/absence of N-RAS mutation, but rather by Akt phosphorylation status. Moreover, combination of binimetinib with a PI3K/Akt inhibitor showed additive growth-suppressive effects. These results suggest that binimetinib shows potential anti-leukemic effects and the basal level of phosphorylated Akt might serve as a biomarker predictive of therapeutic effect.

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