Aktuelle Trends des Cannabiskonsums

Cannabis ist eine bereits seit dem 6. Jahrtausend v. Chr. bekannte Pflanzengattung aus der Familie der Cannabaceae (Hanfgewächse). Ob es sich bei der Cannabispflanze um eine monotypische, aber sehr variable Gattung Cannabis sativa handelt oder verschiedene Arten (Cannabis sativa, Cannabis indica, Cannabis ruderalis und Cannabis afghanica) mit unterschiedlichen geografischen, chemotypischen und morphologischen Merkmalen unterschieden werden können, ist in der Literatur noch immer umstritten [1]. Cannabis ist eine einjährige, zweihäusige (diözische), blühende, krautige Pflanze, in deren Drüsenhaaren insbesondere auf der Blütenoberfläche weiblicher Pflanzen eine cannabinoidreiche Terpenoidsekretion stattfindet. Zur Steigerung der Cannabinoidmenge werden weibliche Klone bei optimierten Lichtverhältnissen und Nährstoff- sowie Bewässerungsbedingungen zur Kultivierung eingesetzt [2].

Phytocannabinoide sind Terpenphenole, die aus einem Diphenol- und einem Monoterpenanteil bestehen. Insgesamt wurden bislang über 120 Cannabinoide aus der Cannabispflanze isoliert. Der Hauptbiosyntheseweg (Abb. 1) erfolgt aus der Olivetolsäure (OLS), die über den Polyketidweg durch schrittweise Kondensation von 3 Malonyl-Koenzym-A-Molekülen mit Hexanoyl-Koenzym A gebildet wird [3]. Das Monoterpen Geranyldiphosphat (GPP) alkyliert die OLS über eine spezifische Prenyltransferase zu dem wichtigsten metabolischen Zwischenprodukt, der Cannabigerolsäure (CBGS) [4]. Entsprechende Oxidoreduktasen ((-)-trans-Tetrahydrocannabinolsäure(THCS)-Synthase, Cannabidiolsäure(CBDS)-Synthase, Cannabichromensäure(CBCS)-Synthase) setzen CBGS weiter zu delta9-Tetrahydrocannabinolsäure (delta9-THCS), Cannabidiolsäure (CBDS) oder Cannabichromensäure (CBCS) um [5‐7]. Die Cannabinoidsäuren werden in geringem Ausmaß bereits in der Pflanze durch Licht oder Wärme zu den neutralen, pharmakologisch wirksamen Cannabinoiden delta9-Tetrahydrocannabinol (delta9-THC), CBD und Cannabichromen (CBC) decarboxyliert [8, 9]. Die weitere Decarboxylierung erfolgt durch Erhitzen beim Cannabiskonsum.

Durch die weit verbreitete Hybridisierung bzw. Kreuzung verschiedener genetischer Linien im legalen wie auch illegalen Anbau entsteht eine Vielzahl von „Cannabissorten“, die sich hinsichtlich ihrer Sekundärmetaboliten, insbesondere der beiden hauptsächlich gebildeten Phytocannabinoide delta9-THC und CBD unterscheiden. Weiblen et al. [10] untersuchten die Expression der Cannabinoidsynthasegene und erkannten eine nichtfunktionierende CBDS-Synthase in delta9-THC-reichen und CBD-armen Cannabispflanzen. Kojoma et al. [11] untersuchten das Gen der THCS-Synthase von delta9-THC-reichen bzw. CBD-reichen Cannabissorten und identifizierten einen spezifischen Marker für das Gen der THC-Synthase von der delta9-THC-reichen Sorte. Somit werden die Cannabisprodukte insbesondere aufgrund ihres delta9-THC-CBD-Verhältnisses in delta9-THC-reiche Cannabisprodukte vom „drug type“ und CBD-reiche Cannabisprodukte vom „fiber type“ (Faserhanf) unterschieden.

Betäubungsmittelrechtlich [12] wird Cannabis in Deutschland als „Marihuana, Pflanzen und Pflanzenteile der zur Gattung Cannabis gehörenden Pflanzen“ in der Anlage I des Betäubungsmittelgesetzes (BtMG) als nichtverkehrsfähig und nichtverschreibungsfähig eingestuft. Ausgenommen sind u. a. Samen (sofern sie nicht zum unerlaubten Anbau bestimmt sind), Pflanzen aus zertifiziertem Saatgut oder Pflanzen, deren THC-Gehalt 0,2 % (sog. Faserhanf) nicht übersteigt und deren Verkehr ausschließlich gewerblichen oder wissenschaftlichen Zwecken dient, die einen Missbrauch zu Rauschzwecken ausschließen. Weiterhin ausgenommen sind Cannabis aus einem Anbau zu medizinischen Zwecken unter staatlicher Kontrolle sowie in Zubereitungen, die als Fertigarzneimittel (FA) zugelassen sind (BtMG, Anlage III).

In Deutschland hat nach aktuellem epidemiologischen Suchtsurvey (ESA 2018) jeder Vierte im Alter zwischen 18 und 64 Jahren im Leben schon einmal Cannabis konsumiert. Die 12-Monats-Prävalenz des Cannabiskonsums entspricht in Deutschland mit 7,1 % dem europäischen Gesamtmittelwert [13]. Getrocknete weibliche Blüten und Blätter werden als Marihuana und das gewonnene, gepresste Harz als Haschisch bezeichnet. Marihuana und Haschisch werden hauptsächlich, mit Tabak gemischt, geraucht (Joint) und seltener oral in Form fettreicher Lebensmittel (z. B. Haschischkekse) konsumiert. Bei Rauchkonsum sind maximale delta9-THC-Plasma-Spiegel unmittelbar (Minuten) nach Beginn des Rauchens erreicht, wohingegen bei oraler Aufnahme die Resorption je nach Magenfüllzustand langsamer (Stunden) erfolgt. ElSoley et al. untersuchten den Wirkstoffgehalt an psychotropen delta9-THC in beschlagnahmtem Marihuana in Europa sowie in den USA und stellten einen Anstieg der delta9-THC-Konzentrationen von durchschnittlich ca. 4 % im Jahr 1995 auf ca. 9 % im Jahr 2008 und auf ca. 17 % im Jahr 2017 fest. Somit hat sich bei einem durchschnittlichen Cannabis-Joint mit ca. 200 mg Marihuana oder Haschisch, gemischt mit Tabak [14], die konsumierte delta9-THC-Menge von ca. 8 mg im Jahr 1995 auf 34 mg in Jahr 2017 ungefähr vervierfacht. Zudem stellten die Autoren eine Zunahme beschlagnahmter Haschischölproben fest, die durchschnittlich in ihrer THC-Konzentration von 0,5–4,7 % im Jahr 2008 auf 6,7–55,7 % im Jahr 2017 stiegen [15, 16]. Der Trend zu immer potenteren Cannabisprodukten zeigt sich in sog. Butan-Haschisch-Ölen (BHO) oder Cannabisextrakten mit anderen abdampfbaren Lösungsmitteln, die THC-Konzentrationen über 60 % aufweisen und durch extrem schnelles Verdampfen auf einem Metall (z. B. Titannagel) über eine Wasserpfeife inhaliert werden, „dabbing“. Durch die Konsumform „dabbing“ wurde durch Hädener et al. [17] eine vollständige Decarboxylierung von THCS und CBDS zu THC bzw. CBD festgestellt. Es resultiert eine hohe delta9-THC-Verfügbarkeit bei schneller Anflutung, die durch klassisches Rauchen nicht erreicht werden kann. Durch die Zunahme des psychoaktiven Wirkstoffs delta9-THC im Cannabismaterial und durch die Konsumform „dabbing“ wird die psychotrope Wirkung verstärkt, und die Gefahr gesundheitlicher Risiken nimmt zu. Die ESA-Studie führt eine Cannabisabhängigkeit von 0,6 % der Studienteilnehmer an und verweist auf den Zusammenhang zwischen Cannabiskonsum und Angststörungen, Depressionen sowie bipolaren Störungen [13].

Cannabinoidhaltige Arzneimittel stehen nicht erst seit der Betäubungsmitteländerungsverodnung (BtMÄndV) 2017 für die Therapie zur Verfügung. Bereits seit 1984 ist Nabilon (Canemes® AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH, Ismaning, Deutschland), ein vollsynthetisches THC-Analogon (Abb. 2), als reines Wirkstoffpräparat und FA zur Behandlung chemotherapiebedingter Emesis und Nausea bei jenen Krebspatienten, die auf andere antiemetische Behandlungen nicht adäquat ansprechen, mit einer Maximaldosis von 6 mg Nabilon/Tag zugelassen.

1998 folgte die Zulassung für Dronabinol, die international gültige Bezeichnung für delta9-THC, das auch ein reines Wirkstoffpräparat darstellt. Dronabinol (Spectrum Therapeutics GmbH, Neumarkt i. d. OPf., Deutschland) wird teilsynthetisch aus Hanfpflanzenextrakt produziert. Es enthält nach Forderung des Deutscher Arzneimittel-Codex (DAC) [18] 95–100 % delta9-THC. Dronabinol ist ein Rezepturarzneimittel, das als Appetitstimulans, als Antiemetikum im Rahmen von Chemotherapie, als Muskelrelaxans und als Analgetikum indiziert ist. Dronabinol kann oral (in Form von Kapseln, Öl) und seit 2017 inhalativ (ethanolische Lösung) mit einer Höchstverschreibungsmenge (HVM) gemäß § 2 Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtMVV) von 500 mg delta9-THC/30 Tage = ca. 16 mg delta9-THC/Tag verordnet werden. Als FA ist Dronabinol in den USA unter dem Handelsnamen Marinol® zugelassen und kann gemäß § 73 Abs. 3 Arzneimittelgesetz (AMG) importiert werden.

Neben den reinen Wirkstoffpräparaten Dronabinol und Canemes® ist seit 2011 Sativex®-Mundspray (GW Pharma (International) B.V., Amersfoort, Niederlande) als erstes in Deutschland zugelassenes cannabinoidhaltiges FA zur Behandlung der multiplen Sklerose verordnungsfähig. Das Mundspray enthält einen Dickextrakt, der durch Auszug aus Blüten und Blättern von Cannabis sativa (THC-Chemotyp bzw. CBD-Chemotyp) mithilfe von flüssigem Kohlendioxid gewonnen wird. Ein Sprühstoß enthält 2,7 mg delta9-THC und 2,5 mg CBD, wobei als Maximaldosis 12 Sprühstöße/Tag angegeben werden. Die Verschreibungshöchstmenge beträgt gemäß § 2 BtMVV 1000 mg delta9-THC/30 Tage = ca. 33 mg delta9-THC/Tag. Somit hat sich die delta9-THC-HVM von Dronabinol mit ca. 16 mg delta9-THC/Tag aus dem Jahr 1998 zu Sativex® mit ca. 33 mg delta9-THC/Tag aus dem Jahr 2011 verdoppelt.

Mit der oben bereits genannten BtMÄndV vom 10.03.2017 ist Cannabis in Form von getrockneten Blüten oder Extrakten in standardisierter Qualität für Patienten mit „schwerwiegender Erkrankung“ als Betäubungsmittel verordnungsfähig. Voraussetzung zur Verordnung ist, dass eine allgemein anerkannte, dem medizinischen Standard entsprechende Leistung nicht zur Verfügung steht, oder dass eine nicht ganz entfernt liegende Aussicht auf eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf oder auf schwerwiegende Symptome besteht (§ 31 Abs. 6 SGB V). Die Verordnung kann auf Betäubungsmittelrezept durch Ärzte aller Fachrichtungen, ausgenommen Zahn- und Tierärzte, erfolgen. Die Versorgung mit Cannabisprodukten erfolgte zunächst über Importe, z. B. aus Holland (Bedrocan®, Veendam, Niederlande) oder Kanada (Aurora® Edmonton, Kanada). In Deutschland wurde die Cannabisagentur, angesiedelt an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), gegründet, welche Anbau, Ernte, Verarbeitung, Qualitätsprüfung, Lagerung sowie Verpackung des für medizinische Zwecke genutzten Cannabis kontrolliert. Es wird nur Cannabis verwendet, das entsprechend den Vorgaben der „Guten Praxis für die Sammlung und den Anbau von Arzneipflanzen“ (Good Agricultural and Collection Practice, GACP) angebaut wurde. Zudem muss es den Vorgaben der Monografie „Cannabisblüten“ des Deutsches Arzneibuch (DAB) [19] mit mindestens 90 % und höchstens 110 % der deklarierten Cannabinoide, berechnet als THC und CBD, entsprechen [20]. Die Cannabisagentur hat 2019 die Unternehmen Aurora Productions GmbH, Aphria Deutschland GmbH und DEMECAN GmbH für Anbau, Ernte und Verarbeitung von Cannabis zu medizinischen Zwecken über insgesamt 10.400 kg für 4 Jahre beauftragt [21]. Die Logistik des Vertriebs wird durch das Unternehmen Cansativa GmbH durchgeführt. Seit dem 07.07.2021 ist nun auch Cannabis für medizinische Zwecke aus deutschem Anbau über die Cannabisagentur von Apotheken bestellbar [22].

Cannabisblüten sind mit einer HVM, unabhängig vom THC-Gehalt, von 100.000 mg/30 Tage gemäß § 2 BtMVV als Betäubungsmittel verordnungsfähig [23]. Bei CBD-reichem Cannabis mit nur ca. 1 %igem delta9-THC-Gehalt resultiert eine maximale Menge von ca. 33 mg delta9-THC/Tag, was der HVM anderer Cannabisprodukte entspricht. Bei THC-reichen Cannabisblüten mit ca. 25 % delta9-THC-Gehalt ist rechnerisch eine maximale delta9-THC-Menge von ca. 830 mg/Tag zu erreichen. Diese delta9-THC-Menge entspräche einer Menge von mehr als 20 Joints/Tag, wenn man eine Menge von ca. 35 mg delta9-THC/Joint annimmt [14].

Neben den Cannabisblüten stehen vermehrt auch sog. Vollspektrum-Cannabisextrakte zur Verfügung. Durch Interaktion der verschiedenen Cannabisinhaltsstoffe wird eine bessere Wirkung erzielt als ggf. bei Einzelwirkstoffen, was als Entourage-Effekt bezeichnet wird. In Neues Rezeptur-Formularium (NRF) [18] wird eine auf 25 mg/ml Dronabinol standardisierte ölige Cannabisölharzlösung (NRF 22.11) aufgeführt. Des Weiteren stehen Vollspektrum-Cannabisextrakte mit unterschiedlichen, standardisierten Gehalten an delta9-THC und CBD, beispielsweise von der Fa Tilray® (Tilray Deutschland GmbH, Berlin, Deutschland), zur Verfügung. Diese sind in Deutschland als Arzneimittel zur Herstellung von Rezepturarzneimitteln zugelassen. Das bedeutet, dass der letzte Herstellungsschritt vor Abgabe der Produkte an den Patienten in der Apotheke stattfindet. Die HVM ist 1000 mg delta9-THC/30 Tage = ca. 33 mg delta9-THC/Tag.

CBD unterliegt als nichtpsychotropes Cannabinoid zwar nicht dem BtMG, ist aber als CBD-haltiges Arzneimittel seit 2016 ohne Eingrenzung von Dosis oder Verabreichungsform verschreibungspflichtig. Seit 2015 wird im NRF eine ölige Cannabidiollösung zum Einnehmen aufgeführt, die beim Dravet-Syndrom (DS) und beim Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS), bei multipler Sklerose und anderen Anwendungsgebieten bei individuell zu stellender Indikation eingesetzt werden kann. Die CBD-Tagesdosen können vom unteren zweistelligen bis in den mittleren dreistelligen Milligrammbereich gehen.

Seit 2019 ist das FA Epidyolex® (GW Pharma (International) B.V., Amersfoort, Niederlande) in Europa (USA Epidolex® 2018) als orale 100 mg/ml-CBD-Lösung verfügbar. Es wird zusammen mit dem Benzodiazepin Clobazam bei Patienten ab 2 Jahren für die adjuvante Behandlung von Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem LGS oder dem DS angewendet. Je nach individuellem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit kann die Dosis bis 20 mg/kg KG und Tag betragen [24].

Die verschiedenen Cannabisarzneimittel sind abschließend in Tab. 1 zusammengefasst. Hierbei werden sie in reine Wirkstoffpräparate, Cannabisextrakte bzw. Cannabisblüten mit standardisierten THC-/CBD-Gehalten differenziert sowie in Rezepturarzneimittel des NRF und FA eingeteilt. Zusätzlich werden die Dosierungen bzw. die HVM gemäß § 2 BtMVV angegeben.

In Abb. 3 sind die Verordnungen cannabinoidhaltiger FA und Zubereitungen der Jahre 2017 bis 2020 dargestellt [25‐27]. Das seit 1984 zur Verfügung stehende FA Canemes®(Nabilon) wird unverändert selten (ca. 1000/Jahr) verordnet. Das seit 2011 zur Verfügung stehende FA Sativex® wird wesentlich häufiger verordnet (ca. 55.000/Jahr) und zeigt eine stetige geringe Zunahme der Verordnungszahlen. Cannabisblüten starten 2017 mit ca. 40.000 Verordnungen, die 2018 auf ca. 130.000 Verordnungen hochschnellen und sich dann weitestgehend konstant bis 2020 halten. Die Gruppe der cannabinoidhaltigen Arzneimittel zeigt einen starken Anstieg von 3638 Verordnungen im Jahr 2018 auf 143.883 Verordnungen im Jahr 2020. Der Report des Spitzenverbandes Bund der Krankenkassen (GKV-Spitzenverband) [25‐27] lässt leider keine Differenzierung der Cannabinoide in beispielsweise Dronabinol, CBD oder Vollspektrum-Cannabisextrakte zu. Nur das CBD-FA Epidyolex®, mit Erstzulassung 2019, wird differenziert in dem Bericht genannt. Die GKV-Berichte verdeutlichen die Relevanz der Cannabisarzneimittel, insbesondere der seit 2017 verordnungsfähigen Cannabisblüten und Cannabisextrakte.

Im Jahr 1996 wurde der Anbau von Faserhanf, dessen THC-Gehalt 0,2 % nicht übersteigt und der ausschließlich gewerblichen oder wissenschaftlichen Zwecken dient, die einen Missbrauch zu Rauschzwecken ausschließen, legalisiert. Neben der industriellen Nutzung des Faserhanfs wurden vielfältige Lebensmittel aus Hanfsamen, z. B. Hanfsamenöl oder Mehl, hergestellt [28]. Ein neuer Trend geht hin zu CBD-Produkten als sog. Lifestyle-Produkte, die entweder auf Hanfextrakten zumeist aus der Gesamtpflanze, inkl. Blüten, basieren, oder sog. CBD-Blüten, die als solche gehandelt oder als Zutat eingesetzt werden. Diese werden als Nahrungsergänzungsmittel ohne gesundheitsbezogene Werbeaussage in Drogerien und im Internet vermarket und unterliegen damit nicht dem Arzneimittelgesetz bzw. der Verschreibungspflicht. In der Arbeit des wissenschaftlichen Dienstes 5: „Wirtschaft und Verkehr, Ernährung, Landwirtschaft und Verbraucherschutz des Deutschen Bundestages“ vom 22.07.2019 wird zur Verkehrsfähigkeit von CBD-haltigen Lebensmitteln resümiert, dass das CBD als neuartiges und damit zulassungsbedürftiges Lebensmittel in die Novel-Food-Verordnung (NFV, (EU) 2015/2283) einzuordnen sei. Ob ein konkretes Produkt allerdings als zulassungsbedürftiges neuartiges Lebensmittel einzustufen ist oder nicht, sei stets eine Einzelfallprüfung [29, 30]. Nach Empfehlung des Bundesinstituts für gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin (BgVV) aus dem Jahr 2000 sollte die tägliche Aufnahmemenge von delta9-THC, inklusive delta9-THCS, mit hanfhaltigen Lebensmitteln 1–2 µg/kg KG nicht überschreiten. Unter Einbeziehung dieser Empfehlung und unter der Annahme einer täglichen Aufnahme durchschnittlicher Verzehrsmengen hanfhaltiger Produkte wurden folgende Richtwerte für Lebensmittel abgeleitet: 5 µg/kg KG für nichtalkoholische und alkoholische Getränke; 5000 µg/kg KG für Speiseöle (auch für kosmetische Produkte) und 150 µg/kg KG für alle anderen Lebensmitteln [31]. Seit dem Aufkommen der CBD-Produkte werden durch die Lebensmittelüberwachungsbehörden extrem überhöhte THC-Gehalte berichtet [32, 33]. Lachenmeier et al. [32] stellten bei 43 % der untersuchten Produkte (n = 28) unter Berücksichtigung der Tagesverzehrsempfehlung fest, dass eine delta9-THC-Tagesdosis von mehr als 1 mg aufgenommen würde, die in Einzelfällen sogar bis zu 30 mg erreiche – also eine Dosis, die annähernd einem durchschnittlichen Joint entspricht. Das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) empfiehlt in der Stellungnahme 006/2021 vom 17.02.2021 eine akute Referenzdosis (ARfD) von 1 µg delta9-THC(S)/kg KG als Grundlage zur Beurteilung hanfhaltiger Lebensmittel. Hierzu sollte jedes Produkt anhand gemessener THC-Gehalte und geschätzter Verzehrsmenge geprüft werden [34]. Des Weiteren wird vermehrt CBD-Hanf sichergestellt, der mit synthetischen Cannabinoiden versetzt ist [35]. Wie die halbsynthetische Herstellung von Dronabinol zeigt und wie in einem US-Patent [36] beschrieben ist, kann CBD chemisch zu dem psychotrop wirkenden delta9-THC umgesetzt werden. Kiselak et al. [37] beschreiben die säurekatalysierte Isomerisierung von CBD zu u. a. delta9-THC durch allgemein zur Verfügung stehende Reagenzien, wie z. B. 30 %ige Salzsäure, 5,4 %ige Essigsäure. Mascal et al. [38] führen daher an, dass bei unkontrollierter CBD-Verfügbarkeit die Gefahr einer chemischen Synthese besteht, analog zu dem „Meth-lab“-Phänomen, der Umsetzung von Pseudoephedrin zu Methamphetamin.