Patienten mit B-Zell-Lymphom profitieren von CAR-T-Zelltherapie

Erwachsene mit rezidiviertem oder therapierefraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom profitieren von der CAR-T-Zelltherapie mit Tisagenlecleucel. Jeder Zweite sprach in der JULIET-Studie komplett oder partiell auf die Behandlung an. Nach einem Jahr waren 69% rezidivfrei. Hinweis: Das Wichtigste in Kürze zu dieser Studie finden Sie am Ende des Artikels. Seit August 2018 ist das CAR-T-Zell-Produkt Tisagenlecleucel in der EU zugelassen, und zwar zur Behandlung von Kindern und Erwachsenen mit akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie (ALL), die refraktär sind, bei denen sich nach der Transplantation ein Rezidiv entwickelt hat oder bei denen ein zweites oder späteres Rezidiv eingetreten ist. Außerdem ist es zugelassen bei Erwachsenen mit rezidivierendem oder refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma) nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien. Jetzt wurden die aktuellen Ergebnisse der internationalen JULIET-Studie mit DLBCL-Patienten zeitgleich bei der 60. Jahrestagung der American Society of Hematology in San Diego sowie im „New England Journal of Medicine“ der Öffentlichkeit präsentiert. JULIET läuft an 27 Zentren in zehn Ländern. Empfehlung der Redaktion Berichte von der Hämatologen-Jahrestagung ASH 2018 – das Kongress-Dossier Venöse Thromboembolien bei Tumorpatienten verhindern, die Chemotherapie beim diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom reduzieren und bei einigen MDS-Patienten Transfusionsunabhängigkeit erreichen – die Berichte zu diesen Themen von der 60. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Diego finden Sie in unserem Kongress-Dossier. Zellprodukt in Leipzig hergestellt Nach Angaben von Dr. Stephen J. Schuster von der University of Pennsylvania in Philadelphia, Perelman Center for Advanced Medicine, und seinen Kollegen wurden zwischen Mitte 2015 und Ende 2017 insgesamt 165 von 238 Patienten in die von dem Hersteller Novartis unterstützte Studie aufgenommen. Die einmalige Reinfusion der genetisch veränderten T-Lymphozyten, die gezielt CD19-positive B-Lymphozyten attackieren, erfolgte schließlich bei 111 Patienten. Davon wurden 16 Patienten in Europa behandelt, die übrigen Patienten in den USA. Hergestellt wurden die patienteneigenen T-Zellen in New Jersey sowie am Fraunhofer-Institut für Zelltherapie in Leipzig. 92% der Patienten erhielten eine Überbrückungsbehandlung unter anderem mit Rituximab, Gemcitabin, Etoposid, Dexamethason und Cisplatin, was das zelltherapeutische Vorgehen flexibler gestaltete. Ähnlich viele Patienten wurden vor der Reinfusion der veränderten T-Zellen einer Lymphozytendepletion unterzogen, und zwar mit Fludarabin-Cyclophosphamid oder Bendamustin. Primärer Endpunkt der Studie war das beste Gesamtansprechen, also der Anteil der Patienten mit komplettem und partiellem Ansprechen. 40% mit komplettem Ansprechen Wie Schuster und seine Kollegen berichten, standen die Befunde von 93 Patienten für die Schlussauswertung zur Verfügung. Der Anteil der Patienten mit bestem Ansprechen, bei denen das Follow-up bei mindestens drei Monaten lag oder die Studienteilnahme innerhalb von drei Monaten endete – meist wegen DLBCL-Progression oder Tod –, betrug 52%. Bei 40% diagnostizierten die Ärzte ein komplettes, bei 12% ein partielles Ansprechen. Drei Monate nach der Therapie lag die Gesamtansprechrate bei 38%, die Rate kompletten Ansprechens bei 32%. Sechs Monate nach Reinfusion betrugen die Werte 33% bzw. 29%. Die Ärzte gehen aufgrund der bisherigen Krankheitsverläufe davon aus, dass ein Jahr nach der Therapie 79% der Patienten mit komplettem Ansprechen und 65% derjenigen mit partiellem Ansprechen rezidivfrei sein werden. Ein anhaltendes Ansprechen auf die Behandlung sei bis zu 18,4 Monate nach der Infusion beobachtet worden. Bei Patienten mit persistierendem Ansprechen wurde das eingeschleuste Genkonstrukt bis zu zwei Jahre später noch nachgewiesen. Im Median lag die Gesamtüberlebensdauer bei zwölf Monaten (95%-Konfidenzintervall: 7–noch nicht erreicht). Die geschätzte Wahrscheinlichkeit für das Gesamtüberleben ein Jahr nach Infusion betrug 49% (95%-Konfidenzintervall: 39%–59%), und zwar in der Gesamtgruppe der Studienteilnehmer. Unter den Patienten mit komplettem Ansprechen lag der Wert bei 90% (95%-Konfidenzintervall: 74%–96%). Mit Tocilizumab gegen Zytokine Als häufigste unerwünschte Wirkungen (Grad 3/4) der CAR-T-Zelltherapie registrierten die Hämatoonkologen unter anderem ein Zytokinfreisetzungssyndrom („Zytokinsturm“) bei 22%, neurologische Ereignisse bei 12%, Zytopenien über mehr als 28 Tage bei 32%, Infektionen bei jedem Fünften sowie febrile Neutropenien bei 14% der Studienteilnehmer. Keinen der drei Todesfälle schreiben die Ärzte der Zelltherapie zu, sondern der Progression des Lymphoms. In der Regel lässt sich die vermehrte Ausschüttung der Zytokine durch eine Behandlung mit dem Antikörper Tocilizumab bannen. Die Therapie mit Tisagenlecleucel sei zwar aufgrund des hohen Anteils anhaltenden Ansprechens vielversprechend, jedoch fehlten noch Langzeitdaten aus größeren Studien, so Schuster und seine Kollegen. Das Wichtigste in Kürze Frage: Wie sehr profitieren Erwachsene mit rezidiviertem oder therapierefraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) von der CAR-T-Zelltherapie mit Tisagenlecleucel? Antwort: Jeder Zweite sprach in der JULIET-Studie komplett oder partiell auf die Behandlung an. Nach einem Jahr waren 69% rezidivfrei. Bedeutung: Für DLBCL-Patienten mit bisher wenigen Therapieoptionen ist die CAR-T-Zelltherapie eine hoffnungsvolle Option. Einschränkung: Die Ergebnisse der JULIET-Studie müssen in größeren und länger laufenden Studien bestätigt werden.

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