Tricks machen die CAR-T-Zelltherapie bei soliden Tumoren nutzbar

Die Erfolge mit der CAR-T-Zelltherapie bei hämatologischen Malignomen ließen sich bei soliden Tumoren bislang nicht wiederholen. Ein Grund: Makrophagen bauen um diese Tumoren quasi eine physische Barriere auf und wirken gleichzeitig immunsuppressiv. Abhilfe soll die 4. Generation der CAR-T-Zellen schaffen – die TRUCKs. Mit der CAR-T-Zelltherapie ist im vergangenen Jahr ein völlig neues, gentherapeutisches Behandlungskonzept in die Onkologie eingeführt worden. Sie basiert darauf, dass dem Patienten entnommene, autologe T-Zellen ex vivo genetisch so modifiziert werden, dass sie chimäre Antigen-Rezeptoren (CAR) exprimieren. Anschließend werden diese CAR-T-Zellen dem Patienten re-infundiert. Die CAR-T-Zellen binden spezifisch an bestimmte Antigene, die von Krebszellen auf der Oberfläche ausgebildet werden. Kommt es zur Bindung, setzen CAR-T-Zellen Chemokine, Zytokine und lytische Moleküle frei; die so attackierten Zellen werden vernichtet. Die meisten Erfahrungen gibt es bisher bei hämatologischen Krebserkrankungen, und zwar mit T-Zellen, die den Marker CD19 auf Krebszellen erkennen. Auch die zwei in der Europäischen Union bisher zugelassenen CAR-T-Zelltherapien haben dementsprechende Indikationen: Axicabtagene ciloleucel (Yescarta®, Gilead) zur Therapie bei diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom und bei primärem mediastinalem großzelligem B-Zell-Lymphom sowie Tisagenlecleucel (Kymriah®, Novartis) zur Therapie bei akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie und diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom. Längst haben sich Forscher aber auch der Frage zugewandt, welches Potenzial die CAR-T-Zelltherapie bei soliden Tumoren hat: Von weltweit mehr als 270 klinischen Studien zur CAR-T-Zelltherapie betreffen etwa ein Drittel solide Tumoren, darunter Neuroblastome, nichtkleinzellige Lungenkarzinome, Prostatakarzinome, Glioblastome und duktale Adenokarzinome des Pankreas. Während bei hämatologischen Malignomen für die CAR-T-Zellen der Marker CD19 als Zielantigen gewählt wird, sind etwa beim Gliom der Rezeptor EGFR-vIII, beim Prostatakrebs das PSMA (prostataspezifisches Membranantigen), beim Pankreaskarzinom das Antigen MSLN (Mesothelin) und beim Neuroblastom das Antigen GD2 (Disialogangliosid) vielversprechende Zielantigene. Aus CAR-T-Zellen werden TRUCKs Einer der Gründe, warum sich der Erfolg der CAR-T-Zelltherapie bei soliden Tumoren noch in Grenzen hält, sind die Vorgänge in der Tumormikroumgebung, wodurch immunsuppressive Zellen regelrecht angelockt werden. Darunter sind T-regulatorische Zellen sowie M2-Makrophagen, der Hauptanteil tumorinfiltrierender Entzündungszellen. Die Makrophagen bauen quasi eine physische Barriere in der Mikroumgebung der Tumoren auf und wirken gleichzeitig immunsuppressiv. Abhilfe sollen unter anderem CAR-T-Zellen der 4. Generation schaffen, die als TRUCK ("T cells redirected for antigen-unrestricted cytokine-initiated killing") bezeichnet werden. Sie tragen nicht nur den gentechnisch veränderten T-Zellrezeptor, sondern zusätzlich Gene, die dafür sorgen, dass am Zielort der CAR-T-Zelle Proteine wie Interleukin 12 ausgeschüttet werden. Dieses Zytokin sorgt für eine vermehrte Ausschüttung von Interferon gamma sowie der Serinprotease Granzym B und des zytolytischen Proteins Perforin durch T-Zellen und natürliche Killerzellen. Die gentechnisch veränderten Lymphozyten schaffen sich so gewissermaßen ihre eigene Zytokinumgebung. Entsprechend ausgewählte Proteine können den immunsuppressiven Effekt der Mikroumgebung mildern und die T-Zell-Aktivierung verbessern. Werden CAR-T-Zellen mit dem Gen für Interleukin 18 zusätzlich bestückt, tragen die Zellen dazu bei, dass die Zahl der regulatorischen T-Zellen und der M2-Makrophagen im Tumormikroenvironment verringert wird und damit deren immunsuppressive Wirkung. Was bringt Kombi von CAR-T-Zellen plus Chemo? Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren wird die Wirksamkeit einer Therapie mit CAR-T-Zellen geprüft, die zusätzlich zum gentechnisch veränderten T-Zellrezeptor die genetische Anlage für anti-PD1 allein oder in Kombination mit anti-PD-L1 oder anti-CTLA-4 tragen. Hoffnung setzen Immuntherapeuten schließlich auch auf eine Kombination der CAR-T-Zelltherapie mit einer Chemotherapie, die immunsuppressive Faktoren zumindest blockieren, wenn nicht gar eliminieren kann. Eine erleichterte Einwanderung von CAR-T-Zellen in Tumoren erhoffen sich Forscher letztlich auch mithilfe von integrierten Molekülen, die die Extravasion der Lymphozyten in der Tumorumgebung ermöglichen. Speziell konstruierte CD6-Moleküle begünstigen dabei offenbar zum einen das Anheften der Zellen an das Gefäßendothel und zum anderen schließlich das Durchqueren des Endothels. So wurde Glioblastomgewebe eines erwachsenen Patienten, das Mäusen implantiert worden war, durch die Therapie mit den neuartigen CAR-T-Zellen besser in Schach gehalten, wodurch die Tiere länger lebten, als bei einer CAR-T-Therapie mit konventionell hergestellten Zellen. Besonders gefürchtet unter den Nebenwirkungen einer CAR-T-Zelltherapie ist ja die zum Teil tödlich verlaufende "On-target-off-tumor-Toxizität". Abhilfe sollen sich selbst limitierende CAR-T-Zellen schaffen, und zwar durch Verwendung von Boten-RNA statt Lentiviren als Genfähren bei der gentechnischen Veränderung der Zellen. Andere Wissenschaftler favorisieren dagegen den Einbau von Suizidgenen, mit deren Hilfe sich die Zellen bei Bedarf von außen gezielt eliminieren lassen. Quelle: Ärzte Zeitung

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