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27.02.2019 | Original Paper | Ausgabe 6/2019 Open Access

Acta Neuropathologica 6/2019

Caspase-4 mediates cytoplasmic accumulation of TDP-43 in the primate brains

Zeitschrift:
Acta Neuropathologica > Ausgabe 6/2019
Autoren:
Peng Yin, Xiangyu Guo, Weili Yang, Sen Yan, Su Yang, Ting Zhao, Qiang Sun, Yunbo Liu, Shihua Li, Xiao-Jiang Li
Wichtige Hinweise

Electronic supplementary material

The online version of this article (https://​doi.​org/​10.​1007/​s00401-019-01979-0) contains supplementary material, which is available to authorized users.

Publisher's Note

Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

Abstract

The cytoplasmic accumulation of the nuclear TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) is a pathologic hallmark in amyotrophic lateral sclerosis, frontotemporal lobar degeneration, and other neurological disorders. However, most transgenic TDP-43 rodent models show predominant nuclear distribution of TDP-43 in the brain. By expressing mutant TDP-43 (M337V) in the brains of rhesus monkeys and mice, we verified that mutant TDP-43 is distributed in the cytoplasm of the monkey brain and that the majority of mutant TDP-43 remains in the nuclei of the mouse brain. The primate-specific caspase-4, but not mouse homologue caspase-11, could remove the NLS-containing N-terminal domain and generate fragmented TDP-43 that accumulates in the cytoplasm. Moreover, increased expression of caspase-4 in the monkey brain promotes the cytoplasmic accumulation of endogenous TDP-43, and suppressing caspase-4 reduces the cytoplasmic distribution of endogenous TDP-43 in cultured human neural cells. Our findings suggest that primate-specific caspase-4-mediated cleavage of TDP-43 accounts for its cytoplasmic mislocalization in the primate brains and may serve as a potential therapeutic target.

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Literatur
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