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16.05.2019 | Review

Caspase-8-dependent control of NK- and T cell responses during cytomegalovirus infection

Zeitschrift:
Medical Microbiology and Immunology
Autoren:
Yanjun Feng, Lisa P. Daley-Bauer, Edward S. Mocarski
Wichtige Hinweise
Edited by: Matthias J. Reddehase.
This article is part of the Special Issue on Immunological Imprinting during Chronic Viral Infection.

Publisher's Note

Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

Abstract

Caspase-8 (CASP8) impacts antiviral immunity in expected as well as unexpected ways. Mice with combined deficiency in CASP8 and RIPK3 cannot support extrinsic apoptosis or RIPK3-dependent programmed necrosis, enabling studies of CASP8 function without complications of unleashed necroptosis. These extrinsic cell death pathways are naturally targeted by murine cytomegalovirus (MCMV)-encoded cell death suppressors, showing they are key to cell-autonomous host defense. Remarkably, Casp8/Ripk3/, Ripk1/Casp8/Ripk3/ and Casp8/Ripk3K51A/K51A mice mount robust antiviral T cell responses to control MCMV infection. Studies in Casp8/Ripk3/ mice show that CASP8 restrains expansion of MCMV-specific natural killer (NK) and CD8 T cells without compromising contraction or immune memory. Infected Casp8/Ripk3/ or Casp8/Ripk3K51A/K51A mice have higher levels of virus-specific NK cells and CD8 T cells compared to matched RIPK3-deficient littermates or WT mice. CASP8, likely acting downstream of Fas death receptor, dampens proliferation of CD8 T cells during expansion. Importantly, contraction proceeds unimpaired in the absence of extrinsic death pathways owing to intact Bim-dependent (intrinsic) apoptosis. CD8 T cell memory develops in Casp8/Ripk3/ mice, but memory inflation characteristic of MCMV infection is not sustained in the absence of CASP8 function. Despite this, Casp8/Ripk3/ mice are immune to secondary challenge. Interferon (IFN)γ is recognized as a key cytokine for adaptive immune control of MCMV. Ifngr/Casp8/Ripk3/ mice exhibit increased lifelong persistence in salivary glands as well as lungs compared to Ifngr/ and Casp8/Ripk3/ mice. Thus, mice deficient in CASP8 and RIPK3 are more dependent on IFNγ mechanisms for sustained T cell immune control of MCMV. Overall, appropriate NK- and T cell immunity to MCMV is dependent on host CASP8 function independent of RIPK3-regulated pathways.

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