Autoimmunassoziierte Gallenwegserkrankungen

Die Anamnese des Patienten liefert häufig bereits wertvolle Anhaltspunkte. Vorerkrankungen wie Hashimoto-Thyreoiditis, Sicca-Syndrom, Sklerodermie oder Raynaud-Syndrom lassen an eine PBC denken [22], eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung an eine PSC [12], vorangegangene Schwellungen im Bereich der Tränen- oder Speicheldrüsen oder eine Autoimmunpankreatitis an eine IAC [16], ein langer Aufenthalt auf einer Intensivstation oder Voroperationen im Bereich der Gallenwege an eine sekundär sklerosierende Cholangitis (SSC; [23]). Wichtig ist, das Freizeitverhalten zu eruieren, insbesondere Alkohol- und Drogenkonsum, riskante Sexualpraktiken sowie Reisen in Hepatitis-Endemiegebiete. Eine positive Familienanamnese auf cholestatische Lebererkrankungen kann ein Indiz für eine PBC oder PSC oder aber eine monogenetische Erkrankung wie eine progressive familiäre intrahepatischen Cholestase (PFIC) sein. Patienten mit einer IAC haben überdurchschnittlich häufig eine Arbeitsanamnese als Industriearbeiter. In der Amsterdamer Patientenkohorte hatten 3 von 4 Patienten beruflich über einen längeren Zeitraum (>1 Jahr) Kontakt mit Lösungsmitteln, Ölprodukten, Farbstoffen oder Industriegasen („blue-collar worker“; [24, 25]). Die Medikamentenanamnese sollte alle in den letzten 90 Tagen eingenommenen Medikamente sowie Naturprodukte (wie Schöllkraut, Mistel oder Baldrian) erfassen. Insbesondere Amoxicillin/Clavulansäure, Anabole Steroide oder Azathioprin können Auslöser eines medikamenteninduzierten Leberschadens („drug-induced liver injury“, DILI) mit cholestatischem Reaktionsmuster sein [26]. Die Wahrscheinlichkeit eines medikamenteninduzierten Leberschadens kann mit Diagnose-Scores, wie der Roussel Uclaf Causality Assesment Method (RUCAM), beziffert werden [27]. Bei hoher Wahrscheinlichkeit für einen medikamenteninduzierten Leberschaden (RUCAM-Score >6) sowie nach serologischem Ausschluss einer PBC kann nach Absetzen des Medikaments zunächst unter engmaschigen Laborkontrollen zugewartet werden [21].

Die körperliche Untersuchung ist initial zumeist unauffällig. Eventuell finden sich Kratzspuren an Armen und Beinen. Gelblich-graue, subkutane Fettablagerungen (Xanthelasmen), v. a. im Bereich der nasenseitigen Augenlider, sind typisch für eine PBC. In fortgeschrittenen Stadien der Erkrankungen lassen sich Leber und Milz häufig vergrößert tasten, und es finden sich die klinischen Zeichen einer Leberzirrhose (Leberhautzeichen, Aszites, Sarkopenie, Ikterus).

Nächster Schritt der diagnostischen Evaluation ist die Abdomensonographie [21]. Primäres Ziel ist der Ausschluss einer mechanischen Ursache für die Cholestase (wie Gallensteine, Zysten oder Tumoren) sowie intra- oder extrahepatisch erweiterter Gallenwege. Stellen sich die Gallenwege schlank und unauffällig dar, so spricht das für eine intrahepatische Cholestase. Die PBC ist ein klassisches Beispiel für eine Erkrankung, die eine intrahepatische Cholestase verursacht (Tab. 1). Sie führt nicht zu einer Veränderung, die sich sonographisch darstellen lässt. Ist die PBC in eine Leberzirrhose fortgeschritten, finden sich die Zirrhosezeichen, wie höckerige Leberoberfläche, inhomogenes Binnenmuster mit Gefäßrarefizierung, vergrößerter Lobus caudatus, eventuell Flussumkehr in der Vena portae, Aszites und Splenomegalie [28]. PSC und IAC sind Ursachen einer extra- und/oder intrahepatischen Cholestase. Die PSC führt zu kurzstreckigen Verengungen der Gallenwege mit Wandverdickungen, die sich mit Aussackungen und normalen Gangabschnitten abwechseln (perlschnurartig; [29]). Typischerweise finden sich perihilär vergrößerte Lymphknoten. Bei etwa 20 % der Patienten beschränkt sich der Befall auf die mittelgroßen intrahepatischen Gallengängen [30]. Eine Sonderform der PSC stellt die Small-duct-PSC dar (ca. 10 % der Patienten), die nur die kleinen intrahepatischen Gallengänge befällt, auch in der erweiterten Bildgebung ein unauffälliges Bild zeigt und allein histologisch gesichert werden kann [21, 30]. Die IAC stellt sich bildgebend sehr vielgestaltig dar. Eventuell finden sich PSC-ähnliche Wandverdickungen der Gallengänge mit proximaler Dilatation oder malignomsuspekte Raumforderungen mit lokoregionär vergrößerten Lymphknoten [31].

Entscheidend für die Diagnose einer PBC ist die Serologie. Bei etwa 90 % der Patienten sind AMA-M2-Antikörper im Serum nachweisbar [4]. AMA können zwar auch bei akuten Hepatopathien unspezifisch vorhanden sein [32], eine chronische Cholestasekonstellation >6 Monate und positive AMA (≥1:40) werden jedoch aufgrund der hohen Sensitivität und Spezifität als beweisend für eine PBC angesehen [21]. Die Diagnose einer AMA-negativen PBC (ca. 5–10 % der Patienten) lässt sich durch den Nachweis von PBC-typischen Anti-sp100 oder -gp210 antinukleären Antikörpern (ANA) stellen [9]; sind diese ebenfalls negativ, ist eine Leberbiopsie erforderlich.

Im Gegensatz zur PBC ist die Diagnose einer PSC nicht serologisch möglich. Häufig lassen sich im Serum atypische perinukleäre Anti-Neutrophile zytoplasmatische Antikörper (pANCA) nachweisen, die jedoch aufgrund der niedrigen Spezifität lediglich ein Indiz für eine PSC sind [33]. Die AMA sind negativ. Positive ANA oder Anti-SMA(„smooth muscle antigen“)-Antikörper können ein Hinweis für eine gleichzeitige Autoimmunhepatitis-Komponente (früher Overlap-Syndrom genannt) sein, sind aber meist als unspezifisch zu interpretieren [21].

Zur diagnostischen Evaluation eines Patienten mit einer Cholestasekonstellation gehört die Bestimmung des IgG4-Serumspiegels. Dieser ist bei 75–80 % der IAC-Patienten erhöht (>140 mg/dl), erlaubt jedoch nur bei einer Erhöhung über das Vierfache der oberen Normgrenze (>560 mg/dl) die Diagnose einer IAC, da auch PSC oder cholangiozelluläres Karzinom mit erhöhten IgG4-Serumspiegeln einhergehen können [34, 35]. Eine neue Methode zur Diagnose einer IAC ist die Bestimmung des IgG4/IgG-RNA-Quotienten im Blut mittels quantitativer Polymerase-Kettenreaktion (qPCR; [25]). Dieser Test befindet sich aktuell in der klinischen Erprobung.

Die Bestimmung des Tumormarkers CA19-9 ist zur Abgrenzung einer PBC, PSC oder IAC von einem cholangiozellulären Karzinom ungeeignet, da diese Erkrankungen alle zu einem deutlich erhöhten CA19-9-Serumspiegel >1000 IU/ml führen können [15].

Mittel der Wahl zur Darstellung der intra- und extrahepatischen Gallenwege nach serologischem Ausschluss einer PBC und fehlendem Anhalt für einen medikamenteninduzierten Leberschaden ist die Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie (MRCP; [21]). Entscheidend für die Diagnose einer PSC ist der bildgebende Nachweis der perlschnurartigen Veränderungen der Gallenwege. Als Goldstandard galt über viele Jahre die endoskopische retrograde Cholangiographie (ERC), die gleichzeitig Eingriffe am Gallengangsystem erlaubt, jedoch die Gefahr ernster Komplikationen wie bakterielle Cholangitis oder Pankreatitis birgt [29]. Die MRCP ist deutlich schonender und mit einer Sensitivität >80 % und einer Spezifität >87 % für die Diagnose einer PSC der ERC beinahe ebenbürtig [36]. Zeigt die MRCP ein unauffälliges Bild und besteht dennoch der dringende Verdacht auf das Vorliegen einer PSC, so sollte zunächst eine Leberbiopsie zum Ausschluss einer Small-duct-PSC durchgeführt werden [21].

Die IAC ist auch in der MRCP häufig schwierig von einer PSC oder einem cholangiozellulären Karzinom zu unterscheiden [37]. Ein Hinweis für das Vorliegen einer IAC ist eine Mitbeteiligung des Pankreas. Nicht selten findet sich ein diffus verbreitertes Organ mit ödematöser Schwellung des umgebenden Fettgewebes (Halo) und multifokalen Strikturen des Ductus pancreaticus [38]. Die IgG4-assoziierte Erkrankung kann jedoch auch zu karzinomsuspekten Raumforderungen im Pankreaskopf- oder -schwanzbereich führen.

Führen Anamnese, Serologie und Bildgebung nicht zu einer Diagnose, so ist der nächste Schritt eine Leberpunktion. Das Biopsat sollte mindestens 11 Portalfelder umfassen, da sich Erkrankungen der kleinen intrahepatischen Gallengänge häufig inhomogen manifestieren [21]. Histologisch lassen sich Veränderungen an den intrahepatischen Gallengängen in die Kategorien nichteitrige Cholangitis, fibrös obliterierende Cholangitis, atypische Cholangitis bzw. angeborene Fehlbildung einteilen, für die verschiedene Differenzialdiagnosen in Betracht kommen (Tab. 2). Die PBC imponiert in der Regel als nichteitrige, fokal obliterierende Cholangitis. Nicht selten finden sich kleine Granulome im Bereich der Gallengänge [21]. Die histologischen Veränderungen der PBC lassen sich abhängig vom Schweregrad der Gallengangzerstörung sowie der inflammatorischen und fibrotischen Veränderungen in 4 Stadien einteilen, die in einem Biopsat gleichzeitig vorliegen können [39, 40]. Der am weitesten fortgeschrittene histologische Befund bestimmt dabei das Gesamtstadium der Erkrankung.

Das klassische Bild einer PSC ist eine zwiebelschalenartige Fibrosierung um die Gallengänge mit fokaler Gangobliteration. Dieser Befund findet sich jedoch relativ selten in einer Nadelbiopsie und ist nicht spezifisch, da auch eine SSC zu einer vergleichbaren Veränderung führen kann [21]. Eventuell findet sich aufgrund der variablen Verteilung innerhalb der Leber auch ein unauffälliger Befund, sodass eine PSC histologisch weder bewiesen noch ausgeschlossen werden kann. Besteht jedoch klinisch, anamnestisch und laborchemisch der Verdacht auf eine PSC, so ist ein Zwiebelschalenmuster in der Histologie bei unauffälligem Cholangiogramm hochsuggestiv für eine Small-duct-PSC. Differenzialdiagnostisch sollte bei einer Small-duct-PSC oder AMA-negativen PBC eine genetische Testung des ABCB4-Genes zum Ausschluss einer adulten PFIC3 erwogen werden [21].

Charakteristisch für eine IAC ist die dichte Infiltration des Gewebes mit Lymphozyten (v. a. IgG4+ B‑Lymphozyten/Plasmazellen, CD4+ T‑Lymphozyten und eosinophile Granulozyten) mit bindegewebig obliterierten Gallengängen und einer radspeichenförmigen (storiformen) Fibrosierung des umgebenden Lebergewebes [41]. Entscheidend für die Diagnose einer IAC ist die Anzahl der IgG4+ Zellen im Biopsat (>10 Zellen in mindestens einem Gesichtsfeld bei mikroskopisch 400-facher Vergrößerung), da auch PSC und cholangiozelluäres Karzinom mit einem IgG4+ zellulären Infiltrat einhergehen können [41].

Eine Gendiagnostik spielt bei der Diagnose von (auto)immunvermittelten Gallenwegserkrankungen lediglich zum Ausschluss möglicher Differenzialdiagnosen eine Rolle. Trotz der Vielzahl an bekannten Risikogenen gibt es für die Diagnose oder Vorhersage einer PBC, PSC oder IAC bisher keinen genetischen Test. Lässt sich anamnestisch, serologisch, bildgebend und histologisch keine Ursache für die Cholestase finden oder besteht der Verdacht auf eine Small-duct-PSC oder AMA-negative PBC, ist eine (kostenintensive) Untersuchung des ATP8B1-, ABCB11- und ABCB4-Gens zu erwägen [21]. Alle 3 Gene kodieren für ATP-abhängige Transportproteine in der Zellmembran von Hepatozyten, die eine grundlegende Bedeutung für die Gallebildung haben [42]. Ein Defekt führt je nach Ausprägung zu schweren juvenilen Cholestasesyndromen oder milderen adulten Formen wie PFIC3 (Mutation im ABCB4-Gen) oder intrahepatische Schwangerschaftscholestase (ICP) bzw. benigne rekurrierende intrahepatische Cholestase (BRIC) oder persistierendes hepatozelluläres Sekretionsversagen (PHSF; Mutation im ABCB4-, ATP8B1- oder ABCB11-Gen; [21]). Eine weiterführende Gendiagnostik, wie die Untersuchung des CFTR-Gens, sollte nur bei entsprechendem klinischem Verdacht auf das Vorliegen einer zystischen Fibrose durchgeführt werden.

Lässt sich auch nach Ausschöpfung aller diagnostischen Optionen keine klare Verdachtsdiagnose stellen, so sind eine engmaschige laborchemische Kontrolle der Cholestaseparameter sowie eine diagnostische Reevaluation nach 3–6 Monaten indiziert.

Unbehandelt schreitet die PBC in der Regel durch eine zunehmende Zerstörung der interlobulären Gallengänge mit progredienter Cholestase in eine Fibrose und schließlich Zirrhose der Leber fort. Die Lebenserwartung der Patienten übersteigt ohne Behandlung selten 20 Jahre, wobei etwa ein Viertel in diesem Zeitraum ein Leberversagen entwickelt [43]. Wird die PBC jedoch rechtzeitig (vor Beginn einer Zirrhosebildung) erkannt, ist sie zumeist gut behandelbar. Die Therapie beginnt sofort nach Diagnosestellung und besteht zunächst in der Einnahme von Ursodesoxycholsäure (UDCA) in einer Tagesdosis von 13–15 mg/kg Körpergewicht [9]. UDCA ist eine natürliche Gallensäure, die normalerweise nur in geringer Konzentration in der Galle vorkommt (1–3 % der Gallensäuren), unter Therapie jedoch die vorherrschende Gallensäure wird [44]. UDCA wird in Hepatozyten und Cholangiozyten aufgenommen und stimuliert über posttranslationale Veränderungen u. a. den Transfer von Membrantransportproteinen in ihre Zielmembranen, die zur Aufrechterhaltung des protektiven biliären Bikarbonatschirms notwendig sind [45]. Bis zu 75 % der Patienten sprechen gut auf UDCA an [46]. Wird die PBC im Frühstadium erkannt, und kommt es unter UDCA zu einer Normalisierung der AP und ALT (Alanin-Aminotransferase), dann ist das Langzeitüberleben der Patienten mit dem der Normalbevölkerung vergleichbar [47]. Das Therapieansprechen kann mit einer Reihe von Scoring-Systemen beurteilt werden, die anhand biochemischer Marker (insbesondere ALP, Bilirubin und Albumin) eine Einteilung in Responder und Inadequate Responder auf UDCA erlauben (z. B. Paris-I- oder Paris-II-Kriterien; [9]). Neuere Scores wie der GLOBE-Score oder der UK-PBC-Score berücksichtigen neben dem biochemischen Ansprechen auch das Krankheitsstadium. Patienten, die unter einer Monotherapie mit UDCA nicht die genannten Kriterien erreichen, sollten mit einer Kombinationstherapie behandelt werden. Vielversprechend ist eine Kombination von UDCA mit dem synthetischen Gallensäure-Analogon Obeticholsäure (OCA). OCA aktiviert nach Aufnahme in Hepatozyten und Cholangiozyten den nukleären Farnesoid-X-Rezeptor (FXR), welcher seinerseits die Transkription von Genen aktiviert, deren Proteinprodukte für Synthese, Transport, Sekretion und Detoxifikation von Gallensäuren eine wichtige Rolle spielen [48]. Etwa 50 % der Inadequate Responder auf UDCA zeigen ein Ansprechen auf diese Kombination [49]. Begonnen wird mit einer Dosis von 5 mg einmal täglich, welche nach 6 Monaten bei unzureichendem Ansprechen auf 10 mg pro Tag gesteigert werden kann [9]. Ist bereits eine Leberzirrhose im Child-Pugh Stadium B oder C bekannt, so darf OCA aufgrund der Gefahr eines akuten Leberversagens nur in deutlich geringerer Dosierung (5 mg einmal wöchentlich) und nur unter engmaschiger Kontrolle der Leberwerte eingesetzt werden [50]. Ist keine fortgeschrittene Leberzirrhose bekannt, wird OCA in der Regel gut vertragen. Hauptnebenwirkung ist eine Verstärkung des cholestatischen Pruritus, der unter Umständen eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Medikaments notwendig macht. Insbesondere bei schwerem Pruritus kann eine Kombination von UDCA mit einem Fibrat (z. B. 400 mg Bezafibrat) erwogen werden. Neben einer Verbesserung der biochemischen Response ist auch ein antipruritogener Effekt dieser Kombination beschrieben [9, 51].

Ohne Behandlung schreitet die PSC schubweise in eine Leberzirrhose fort. Die medikamentösen Behandlungsoptionen sind deutlich begrenzter als für die PBC. Durchschnittlich 21 Jahre nach Diagnosestellung wird eine Lebertransplantation notwendig [52]. UDCA verbessert in einer Dosierung von 13–20 mg/kg Körpergewicht pro Tag sowohl Serumleberwerte als auch histologische Befunde, eine Verlängerung der Lebenserwartung oder des Zeitintervalls bis zu einer Lebertransplantation konnte bisher jedoch nicht eindeutig nachgewiesen werden [21]. Dies ist allerdings nicht zuletzt auf einen Mangel an randomisierten, placebokontrollierten Therapiestudien mit adäquaten Kohortengrößen, Beobachtungszeiträumen und Dosierungen von UDCA zurückzuführen. Höhere Dosierungen >28–30 mg/kg Körpergewicht haben einen negativen Effekt auf die Erkrankungsprognose und sind daher obsolet [53]. Eine Behandlung mit Steroiden oder Immunsuppressiva wie Azathioprin zeigen keine Wirkung. Bildgebend hochgradige Engstellen (dominante Stenosen) mit einem Durchmesser <1,5 mm im Ductus choledochus bzw. <1 mm im Ductus hepaticus dexter oder sinister können endoskopisch mittels Ballondilatation wiedereröffnet werden [29]. Dabei sollten Biopsien und Bürstenzytologien entnommen werden, um ein cholangiozelluläres Karzinom rechtzeitig zu erkennen. Die Einlage von Stents ist aufgrund der hohen Komplikationsrate zu vermeiden [29].

Die IAC schränkt bei frühzeitiger Diagnose und konsequenter Behandlung die Lebenserwartung der Patienten in der Regel nicht ein [54]. Im Gegensatz zur PBC oder PSC ist eine immunsuppressive Behandlung bei der IAC sehr wirksam. Etwa 97 % der Patienten sprechen partiell und ca. 65 % vollständig auf eine dreimonatige Induktionstherapie mit Prednisolon an (Normalisierung der Leberwerte, Rückbildung aller Strikturen und Raumforderungen, Normalisierung des IgG4-Serumspiegels; [17]). Begonnen wird zumeist mit 30–40 mg Prednisolon pro Tag über 4 Wochen mit anschließender Reduktion der Dosis um 5 mg alle 2 Wochen [55]. Bei hohem Risiko für eine Prednisolon-Nebenwirkung (wie bekannte Osteoporose oder Diabetes mellitus) kann die Anfangsdosis auf 10–20 mg Prednisolon pro Tag gesenkt werden [56]. Auch nach vollständiger Remission zeigen bis zu 50 % der Patienten ein Wiederauftreten der Erkrankung nach Beendigung der Prednisolon-Gabe, häufig bereits innerhalb der ersten 6 Monate [17]. Bei Rezidiv oder bereits initial unvollständigem Ansprechen ist eine niedrigdosierte Dauertherapie mit 2,5–5 mg Prednisolon und 1–2 mg/kg Körpergewicht Azathioprin pro Tag indiziert. Spricht der Patient gar nicht auf Prednisolon an, muss die Diagnose überprüft werden. Besteht auch nach Reevaluation weiterhin der Verdacht auf eine IAC, so kann in spezialisierten Zentren ein Therapieversuch mit dem monoklonalen CD20-Antikörper Rituximab unternommen werden (1000 mg i.v. Woche 0, Woche 2 und nach 3–6 Monaten; [57]).

Pruritus kann ein sehr quälendes Symptom cholestatischer Lebererkrankungen sein und trotz effektiver Behandlung der Grunderkrankung persistieren. Die Therapie ist häufig schwierig und erwartet von Patient und Behandler viel Geduld. Topische Produkte haben zumeist keinen lindernden Effekt. Als Mittel der ersten Wahl wird aktuell Cholestyramin (4 g bis zu 4‑mal täglich) empfohlen, auch wenn seine Wirksamkeit umstritten ist [21]. Die Einnahme anderer Medikamente sollte in einem Abstand von 2–4 Stunden zu Cholestyramin erfolgen, um eine Resorptionshemmung zu vermeiden. Als Medikament der zweiten Wahl kann Rifampicin versucht werden. Rifampicin färbt Körperflüssigkeiten wie Urin oder Tränen orange, eine harmlose Nebenwirkung. In höheren Dosierungen hat es jedoch hepatotoxische Effekte [58]. Begonnen werden sollte mit einer Dosis von 150–300 mg pro Tag, die bei fehlender Wirksamkeit unter engmaschiger Kontrolle der Leberwerte auf maximal 600 mg täglich gesteigert werden kann [21]. Als medikamentöse Dritt- und Viertlinienwahl stehen Naltrexon (25–50 mg pro Tag) und Sertralin (50–100 mg pro Tag) zur Verfügung, mit insgesamt geringer Aussicht auf Erfolg [21]. In besonders schweren therapierefraktären Fällen kann in spezialisierten Zentren eine extrakorporale Albumindialyse, Plasmapherese oder nasobililäre Ableitung der Galle mit einer endoskopisch angelegten Sonde durchgeführt werden [59‐61]. Diese Maßnahmen führen in der Regel zumindest vorübergehend zu einer Linderung, sind jedoch invasiv und sollten therapierefraktären Fällen vorbehalten bleiben. Schlagen alle Therapieversuche fehl, sollte die Möglichkeit einer Lebertransplantation geprüft werden. Der Pruritus klingt zumeist innerhalb der ersten 24 h nach der Transplantation ab [62].

Die Fatigue ist medikamentös nicht behandelbar. Isolation und Einsamkeit wirken verstärkend, sodass die Patienten zu einer Teilnahme am sozialen Leben ermutigt werden müssen [63]. Wichtig ist, reversible Ursachen für eine Fatigue auszuschließend wie Hypothyreose, Anämie oder die Einnahme von β‑Blockern. Regelmäßige leichte körperliche Aktivität kann der Fatigue entgegenwirken. Eine Lebertransplantation stellt keine Therapieoption dar, da die Fatigue in der Mehrzahl der Fälle auch nach der Transplantation fortbesteht [62].