Medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz

Serelaxin ist ein rekombinantes Peptid des beim Menschen vorkommenden Hormons Relaxin-2. Relaxin-2 erhöht während der Schwangerschaft das Herzminutenvolumen, den arteriellen Widerstand und den renalen Blutfluss [5]. Bereits 2012 wurde das Design zu einer multizentrischen, placebokontrollierten Studie publiziert, die die Wirksamkeit von Serelaxin bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz untersuchen sollte [6]. Die „Serelaxin, recombinant human relaxin-2, for treatment of acute heart failure“ (RELAX-AHF)-Studie schloss 1160 Patienten mit akuter dekompensierter Herzinsuffizienz aus 13 Ländern ein. Die Diagnose „akute Herzinsuffizienz“ war erfüllt bei einer stationären Aufnahme wegen Ruhedyspnoe oder Dyspnoe bei minimaler körperlicher Anstrengung in Verbindung mit radiologisch nachgewiesener pulmonaler Überwässerung und einem BNP („brain natriuretic peptide“)-Wert ≧ 350 pg/ml (oder NT-proBNP ≧ 1400 pg/ml). Zusätzlich mussten die Patienten eine milde bis moderate renale Insuffizienz zeigen, definiert als eine glomeruläre Filtrationsrate zwischen 30 und 75 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche. Vor Evaluation eines Studieneinschlusses erhielten alle Patienten das Schleifendiuretikum Furosemid intravenös in einer Dosis von mindestens 40 mg. Die wichtigsten Ausschlusskriterien waren eine Therapie mit anderen intravenösen Therapien zur Behandlung der Herzinsuffizienz mit Ausnahme von Nitraten in einer Dosis ≤ 0,1 mg/kg/h bei Patienten mit einem systolischen arteriellen Blutdruck ≧ 150 mmHg, Zeichen einer Infektion, eine signifikante pulmonale oder valvuläre Erkrankung, signifikante Arrhythmien als Genese der akuten kardialen Dekompensation und der Nachweis eines akuten Koronarsyndroms (Troponin-Erhöhung ≧ 3-Fache des Referenzwertes). Beide primären Endpunkte bestanden in einer Besserung der Dyspnoesymptomatik, einmal nach der Likert-Skala 6, 12 und 24 h nach Gabe von Serelaxin, und zum anderen nach der „Dyspnoe Visual Analog Scale (VAS)“ 5 Tage nach Gabe von Serelaxin. Prognostische Endpunkte (Überleben und Anwesenheit außerhalb eines Krankenhauses innerhalb von 60 Tagen, kardiovaskulärer Tod oder Rehospitalisierung oder Niereninsuffizienz innerhalb von 60 Tagen) wurden als sekundäre Endpunkte festgelegt [6]. Die Ergebnisse der RELAX-AHF-Studie wurden im Jahr 2013 publiziert. Die intravenöse Gabe von Serelaxin in einer Dosis von 30 μg/kg/Tag über 48 h innerhalb der ersten 16 h nach stationärer Aufnahme führte zu einer signifikanten Verbesserung der Dyspnoesymptomatik im Vergleich zur Placebo-behandelten Patientengruppe. Eine große Überraschung war allerdings die substanzielle und statistisch signifikante Reduktion der 180-Tage-Mortalität von 35 % (Abb. 3). Trotz des signifikanten prognostischen Benefits wurde die Zulassung von Serelaxin zur Behandlung der akuten Herzinsuffizienz im Jahr 2014 sowohl von der amerikanischen (FDA) als auch der europäischen (EMA) Zulassungsbehörde abgelehnt. Der wesentliche Kritikpunkt in beiden Zulassungsverfahren war die statistische Auslegung der RELAX-AHF-Studie. So wurden die prognostischen Parameter nur als sekundärer und nicht wie gefordert als primärer präspezifizierter Endpunkt festgelegt. Aus diesem Grund wurde die RELAX-AHF-2-Studie aufgelegt mit nahezu identischem Studiendesign mit der wesentlichen Ausnahme des primären Endpunktes, der jetzt die kardiovaskuläre Mortalität innerhalb von 180 Tagen beinhaltet. Im Jahr 2014 wurden zum Patientenkollektiv der RELAX-AHF-1-Studie neue Daten publiziert. Filippatos et al. [7] untersuchten in diesem Kollektiv den Einfluss von Serelaxin auf Patienten mit reduzierter systolischer linksventrikulärer Funktion im Vergleich zu Patienten mit erhaltener systolischer linksventrikulärer Funktion. Es zeigte sich, dass beide Patientengruppen gleichermaßen von der Serelaxin-Gabe profitierten, sowohl im Hinblick auf die Dyspnoesymptomatik, als auch auf die 180-Tage-Mortalität. Diese Publikation ist insofern von besonderer Bedeutung, als dass ein wesentlicher Teil der eingeschlossenen Patienten in der RELAX-AHF-1-Studie eine erhaltene systolische linksventrikuläre Funktion aufwiesen und sich dies auch in der klinischen Praxis widerspiegelt. Während die signifikant erhöhte Mortalität bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz im Vergleich zur Normalbevölkerung unstrittig ist, wissen wir wenig über die Todesart dieser Patienten. Mit dieser Fragestellung haben sich Felker et al. [8] befasst. Sie untersuchten im Patientenkollektiv der RELAX-AHF-1-Studie den Einfluss von Serelaxin auf die Todesart. Die Genese der 107 analysierten verstorbenen Patienten in dieser Studie war: 35 % Herzinsuffizienz, 23 % plötzlicher Herztod, 14 % andere kardiovaskuläre Gründe und 10 % nichtkardiovaskulärer Tod. Der prognostische Behandlungseffekt von Serelaxin wurde nur in den Gruppen „anderer kardiovaskulärer Tod“ und „plötzlicher Herztod“, nicht jedoch in den Gruppen „Herzinsuffizienz“ und „nicht-kardiovaskulärer Tod“ nachgewiesen.

Eine weitere 2014 erschienene Publikation befasste sich mit der insbesondere im klinischen Alltag, aber auch aus pathophysiologischer Sicht wichtigen Frage, ob Serelaxin die diuretische Wirkung von Furosemid beeinflusst und ob das Ansprechen auf die Therapie mit Furosemid eine prognostische Bedeutung hat [9]. Hier zeigte sich, dass eine Randomisierung in die Serelaxin-Gruppe mit einer niedrigeren Furosemid-Dosis und geringerer Gewichtsreduktion assoziiert war und das Serelaxin einen neutralen Effekt auf die Effektivität von Furosemid aufwies [9]. Weitere Substanzen sind noch in der präklinischen oder klinischen Überprüfung und sollen daher hier nicht eingehend besprochen werden.

Im Bereich der medikamentösen Therapie der chronischen Herzinsuffizienz hat im Jahr 2014 der Einsatz von einem Kombinationspräparat aus dem altbekannten Angiotensinrezeptor-1-Antagonisten Valsartan und dem Neprilysin-Inhibitor Sacubitril, LCZ696, für Furore gesorgt. Im Rahmen der PARADIGM-HF-Studie , wurde die Wirkung einer pharmakologischen Angiotensin-Neprilysin-Inhibition mittels LCZ696 mit einer Therapie mit dem ACE-Hemmer Enalapril in einem randomisierten, doppelblinden Studiendesign bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter systolischer linksventrikulärer Funktion verglichen (Abb. 4; [10]). Die Wahl fiel dabei auf den Komparator Enalapril, weil dieser die Leitsubstanz in der HI-Therapie darstellt. Auch die Dosis mit 2-mal täglich 10 mg war gut gewählt und die erzielte Dosis in PARADIGM (18,9 mg mittlere Tagesdosis) die höchste, die jemals in einer Herzinsuffizienzstudie erreicht wurde. Der primäre Endpunkt war kombiniert aus kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz. Es wurden 8442 Patienten mit dem NYHA-Stadium II–IV und einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von ≤ 40 % eingeschlossen. Die Studie wurde nach einer Zwischenanalyse gestoppt, da sich ein signifikanter Benefit in der LCZ696-behandelten Patientengruppe im Vergleich zur Enalapril-Gruppe zeigte. Eine Therapie mit LCZ696 in einer Dosis von 200 mg 2-mal täglich führte im Vergleich zu einer Therapie mit Enalapril in einer Dosis von 10 mg 2-mal täglich zu einer signifikanten Reduktion der All-cause-Mortalität (17 vs. 19,8 %) und der kardiovaskulären Mortalität (13,3 vs. 16,5 %) (Abb. 5). Zudem konnte das Risiko für eine Hospitalisierung in der LCZ696-Gruppe um 21 % im Vergleich zur Enalapril-Gruppe gesenkt werden. Auch die Herzinsuffizienzsymptomatik war in der LCZ696-Gruppe signifikant erniedrigt.

Diese beeindruckenden Ergebnisse stellen den ersten Durchbruch in der medikamentösen Therapie der Herzinsuffizienz seit über 3 Jahrzehnten dar. Neuere Daten zeigen, dass die Wirkung von LCZ696 schon sehr früh einsetzt. So konnte gezeigt werden, dass die Reduktion der Mortalität bereits nach 30 Tagen statistisch signifikant unterschiedlich war. Zusätzlich zeigte sich, dass alle Subgruppen von der Behandlung profitierten. Diese Studien können bisher also keine spezifische Patientengruppe isolieren, bei der wir in der täglichen Praxis mit der Medikation mit LCZ696 beginnen sollten. In einer weiteren Studie (TITRATION, „late breaking trial session 1“, HFA 2015) wurde gezeigt, dass bei Patienten, die bereits mit einem RAS-Inhibitor (ACE-Hemmer oder AT₁-Antagonist) anbehandelt sind, diejenigen schneller aufgesättigt werden können, die bereits eine relativ hohe Dosis des RAS-Inhibitors bekamen. Diese Patienten wurden direkt mit 100 mg und dann nach 2 Wochen mit 200 mg (jeweils alles 2-mal täglich) behandelt. Es zeigte sich keine signifikante Verschlechterung im Sinne von Nebenwirkungen verglichen zu einer langsamen Aufsättigung [erst 50 mg für 2 Wochen, dann 100 mg für 3 Wochen, dann 200 mg (jeweils alles 2-mal täglich)]. Dieses war bei Patienten mit einer vorbestehenden niedrigen RAS-Inhibition anders. Diese hatten mehr Nebenwirkungen (Hyperkaliämien) unter der schnellen Aufsättigung und sollten daher langsam auftitriert werden. Für die Praxis heißt das, dass bei allen Patienten, die bereits mit einer hohen Dosis RAS-Inhibitor therapiert werden, ein Umsetzten schnell und in nur einer Dosisstufe erfolgen kann. Man sollte also mit 100 mg 2-mal täglich beginnen und dann auf 200 mg 2-mal täglich nach etwa 2 Wochen steigern.

Wichtig für die zukünftige Anwendung ist auch der Fakt, dass BNP, aber nicht NT-proBNP als Biomarker sinnvoll eingesetzt werden kann, wenn der Patient mit LCZ696 behandelt wird. Das ist durch den direkten Effekt der Neprilysin-Inhibition auf das aktive BNP (weniger Degradation), aber nicht auf Spaltprodukt NT-proBNP zu erklären. Ein kritisch zu diskutierender Punkt in PARADIGM ist, dass das Neuauftreten von Vorhofflimmern nicht signifikant reduziert wurde. Zusätzlich ist die relativ geringe Anzahl von Patienten mit einem implantierbaren Kardiodefibrillator (ICD) zu diskutieren (nur 15 % in beiden Studienarmen). Allerdings zeigen Subanalysen, dass sowohl Patienten mit als auch ohne ICD von der Medikation mit LCZ696 profitieren. Eine weitere Ungewissheit ist der theoretisch mögliche Einfluss auf die Progression oder das Neuauftreten einer Alzheimer-Erkrankung durch LCZ696. Allerdings ist diese theoretische Möglichkeit bisher durch keine klinische Differenz in einer Studie aufgefallen und dadurch in der Klinik am ehesten unwesentlich. Dennoch muss sich LCZ696 in der Praxis erst bewähren, und es müssen Erfahrungen mit dieser neuen Substanz außerhalb der Studienumgebung gesammelt werden. Die Ablösung der Therapiesäule ACE-Hemmer/AT₁-Antagonist ist also abzusehen.

Ein weiterer entscheidender Punkt ist die Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz und deutlich eingeschränkter Nierenfunktion . Hier ist eigentlich eine Kontraindikation (bzw. eine Therapie nur in der Hand von Spezialisten) durch die ESC ausgesprochen. Es konnte aber in einer retrospektiven Analyse aus dem schwedischen Herzinsuffizienzregister gezeigt werden, dass auch Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion von der Therapie profitieren, sie also gerade bei diesen Patienten in der Hand eines Kardiologen durchgeführt, aber auch kontrolliert werden sollte [11]. Eine letzte in Zukunft zu erwartende Neuerung sind Substanzen, die das Kalium direkt aus der Blutbahn eliminieren können. So kann das Risiko einer Hyperkaliämie verringert werden [12]. Wir wissen, dass für Patienten mit Herzinsuffizienz der optimale Kaliumspiegel sicher unter 5 mg/dl liegen sollte. Diese Substanzen können also als Komedikation zu einer Herzinsuffizienztherapie dazu führen, dass „volle“ Dosen von RAS-Inhibitoren und MRA gegeben werden können. Auf dem Kongress der Heart Failure Association (HFA 2015) wurde in einer Substudie gezeigt, dass die Anwendung dieser Kaliumbinder auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz sicher und effektiv war [13]. Ob das auch zu einer Veränderung der Mortalität führt, muss allerdings noch prospektiv getestet werden. Neue Entwicklungen bei den MRAs werden allerdings auch Substanzen testen, die nicht mehr mit einem signifikanten Anstieg des Kaliums einhergehen. Hier ist besonders auf die Jahrestagung der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) 2015 hinzuweisen, in dem erstmals eine größere Studie mit einem neuen nichtsteroidalen MRA publiziert wird. Auch hier wird in Zukunft mit prospektiven Studien der Zusatznutzen belegt werden müssen.