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30.06.2020 | Chronische myeloische Leukämie | Industrieforum | Ausgabe 3/2020

Im Fokus Onkologie 3/2020

Allosterische Kinaseinhibition zur Behandlung der CML

Zeitschrift:
Im Fokus Onkologie > Ausgabe 3/2020
Autor:
Sandrina Bachmaier
Als molekulare Ursache für die chronischen myeloische Leukämie (CML) gilt das Philadelphia-Chromosom mit dem BCR-ABL("abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1-breakpoint cluster region")-Fusionsprotein. Die Translokation der BCR- und ABL-Gene (t[9;22][q34;q11]) führt zu einer konstitutiv aktivierten BCR-ABL-Tyrosinkinase, was wiederum verantwortlich für eine massive Zellproliferation, erhöhte Zellwanderung und unvollständige Differenzierung der Zellen ist. "Ein neuer Inhibitor, ABL001, mit allosterischem Wirkmechanismus könnte die Kinaseaktivität bei CML-Patienten in Zukunft unterbinden", betonte Michael Dreiseidler, Medical Advisor Novartis, Nürnberg. Entgegen anderer konventioneller Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI), die in ATP-Bindestellen wirken, bindet dieser BCR-ABL-Inhibitor in der Myristoyl-Bindetasche der Kinasedomäne, was die inaktive Konformation des BCR-ABL Proteins stabilisiert. Das heißt konkret, die Bindung führt zu einer inaktivierenden Faltung der Kinase und inhibiert ihre Aktivität allosterisch [Wylie A et al. Blood. 2014;124(21):398]. ABL001 kann in Kombination mit anderen ATP-bindenden TKI verabreicht werden, um die Effizienz der TKI zu steigern und Resistenzen vorzubeugen. ...

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