Protein-Dysregulationen in humanen und murinen myeloproliferativen Neoplasien

In dieser Arbeit werden verschiedene Arten der Dysregulation von Signalproteinen im Kontext myeloproliferativer Neoplasien beleuchtet. In dieser heterogenen Erkrankungsgruppe spielt für die Initiation der Tumorigenese insbesondere die unkontrollierte Zellproliferation eine sehr wichtige Rolle, die von Robert Weinberg als ein „Hallmark“ für die Entstehung von Krebs bezeichnet wurde. Anhand der Dysregulation von GAB2, einem Protein, das an der Ausbildung des für die chronische myeloische Leukämie (CML) pathognomonischen BCR/ABL-Translokationskomplexes beteiligt ist, konnte gezeigt werden, dass eine quantitative Zunahme von GAB2 zu einer Verstärkung des Krankheitsbildes in einem BCR/ABL-positiven Mausmodell führt und die Akzeleration der Erkrankung mit einer Änderung der subzellulären Lokalisation des Signalmoleküls in Blasten humaner CML-Knochenmarkbiopsien einhergeht. Des Weiteren zeigen die Analysen eines Mausmodells, dass eine Proteinfehlregulation bedingt durch eine distinkte Translokation (TEL-SYK) zur Ausbildung eines ganz bestimmten und morphologisch sehr charakteristischen Phänotyps im Knochenmark erkrankter Mäuse führt. Darüber hinaus werden Ergebnisse präsentiert, die zeigen, dass in bestimmten Subgruppen von myeloproliferativen Neoplasien das zunächst nur in seiner Eigenschaft als Translokationsfaktor bekannte Protein NFE2 scheinbar mittels Änderung seiner subzellulären Lokalisation reguliert wird. Der Unterschied in der Lokalisation von NFE2 in erythroiden Knochenmarkzellen ist zwischen essentieller Thrombozythämie und primärer Myelofibrose so deutlich, dass die quantitative NFE2-Immunhistochemie als Zusatzuntersuchung zur frühen Unterscheidung dieser beiden Entitäten in der Routinediagnostik Anwendung finden kann.